泌乳是哺乳动物的重要生理机能，乳腺组织发育良好是母体正常泌乳的结构基础[1]。乳汁成分对新生儿的生存、正常发育和动态生长至关重要。乳糖、乳蛋白和乳脂为母畜乳汁中三大主要成分，是新生儿个体正常发育的重要物质基础[2-3]。动物幼仔出生后，免疫系统处于脆弱或尚未发育完全的状态，需尽快从初乳中摄取能量物质和免疫球蛋白[4]。另外，随着人们对生活品质要求的提高，乳制品作为人类生活的必需品也牵动着畜牧业的经济发展[5]。乳腺是一种特化的皮肤腺，当其受到某些外部条件刺激时，会产生大量有害自由基，诱导乳腺氧化损伤，进而会导致乳产量和乳汁品质下降，最终会影响哺乳母畜的健康生长[6-7]。因此，采取有效的措施提高母畜乳腺发育和乳汁质量就显得格外重要。
在我国华南地区，夏季炎热多雨，高温(温度35 ℃以上)高湿(相对湿度85%以上)的环境极易引起泌乳母畜热应激(heat stress，HS)，导致其生产及生理机能异常[8-10]。热应激条件下，动物体内代谢酶的活性会随机体热负荷的增加而受到影响，最终机体由于过量自由基无法清除而导致抗氧化能力下降[11]。有研究发现，夏季高温高湿环境造成的机体热应激使哺乳期母猪的泌乳量减少、乳蛋白含量下降[12-13]和激素分泌紊乱[14]。在奶牛上，权素玉等[15]研究证实，高温刺激能使其乳腺上皮细胞的成活率明显下降，并造成其氧化损伤。另外，高温环境(热应激)也可导致泌乳中期奶牛的产奶量减少30%~40%[16-17]；并且暴露于高温环境下的原代牛乳腺上皮细胞(bovine mammary epithelial cells，BMECs)表现出较高的死亡率[18-20]。也有报道，长期热应激条件也可抑制小鼠乳腺上皮细胞中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，这从而显著削弱细胞本身的抗氧化能力[21]。综上所述，由热应激引起的氧化应激会诱发母畜乳腺组织发病率提高，乳产量和乳品质下降。因此，采取有效的营养调控措施来减缓母畜乳腺的氧化应激、保持乳腺细胞内氧化-抗氧化系统的平衡，对维持哺乳动物乳腺的结构和功能的完整性及后代的生长发育具有重要意义。
1 热应激诱导氧化应激的机理热应激是指机体产生热量无法快速有效地排出，从而引起体内热负荷快速上升，最终导致热应激反应的过程[22]。氧化应激(oxidative stress)即机体产生的过多自由基不能及时清除，进而致使机体组织细胞、蛋白质和核酸等一系列生物大分子损伤的过程[23]。研究表明，在畜禽生产中，高温引起的热应激是导致机体氧化应激的重要环境因素之一[24-26]，其主要表现在：1)机体在遭受热应激刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)产生过多过的氧化硝基和氧化性很强的过氧亚硝基(ONOO-)[27]；2)热应激会破坏机体的抗氧化酶[SOD、过氧化氢酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)]系统。由于环境温度升高或者自身热代谢出现问题，体内积热增加，代谢明显增加，体温明显上升，最终导致机体内氧化-抗氧化系统紊乱[28]。有学者指出，慢性热应激和急性热应激不同程度地影响着体内抗氧化酶的活性，较长时间的慢性热应激会致使机体抗氧化酶活性下降，进而使得过多有害自由基不能及时排出，最终导致氧化损伤；而急性热应激对抗氧化酶活性效果却反之，其最终会缓解氧化应激[11]。对于影响哺乳动物抗氧化能力的因素，目前的研究大都是在表观上说明部分酶活性发生了变化，而其他具体的影响机制还鲜有报道。
2 氧化应激对母畜乳腺功能的影响在畜牧生产中，热应激是导致母畜乳腺炎症反应、乳脂率和乳蛋白率下降以及乳腺细胞凋亡的重要因素之一[29-30]。有文献报道，热应激刺激能致使哺乳动物乳房温度增高，最终可能影响乳房发生乳腺炎症反应；并且在严重热应激条件下乳腺使用负调控反馈机制，以减少奶产量[17]。梁学武等[31]和张凡健等[32]研究指出，在高温条件下牛奶中的乳蛋白率、乳脂率均有不同程度地降低。大量体外试验也表明，环境温度达到42 ℃时，显著抑制了BMECs中αs1-酪蛋白和β-酪蛋白的基因表达水平，这表明热应激不仅制约着牛奶的产量和品质，还对乳腺上皮细胞的合成能力有着直接的影响[33]。另外，高温条件或氧化应激还会影响泌乳高峰期的奶牛BMECs热休克蛋白的mRNA表达，进而影响细胞的成活和凋亡情况，严重制约了乳腺正常的发育和功能[34-35]。近年来，氧化应激是制约高遗传哺乳动物乳腺发育的重要因素之一[36]，因此在实际生产中采取必要的措施来缓解母畜乳腺氧化应激显得至关重要。
3 缓解母畜氧化应激的营养调控措施 3.1 酶类抗氧化物抗氧化酶是机体抵御氧化应激的重要物质，其主要包括SOD、CAT、乳过氧化物酶(lactoperoxidase，LPX)、GPx等[37-39]。SOD主要存在于细胞的过氧化物酶体中，其可通过歧化反应来消除动物机体内过量的ROS[40]。CAT功能与GPx作用类似，都能将过氧化氢分解为水和氧，具备及时消除机体产生的大量自由基、分解过氧化物的功效[41]。但是，酶类抗氧化物由于具有分子量大、难以纯化、造价昂贵、难以维持酶活性等特点，在实际应用中较少。在生产中，我们可以通过在动物饲粮中添加可调控抗氧化酶表达的物质对其进行间接调控。
3.2 非酶类抗氧化物非酶类抗氧化物与酶类抗氧化物相比较而言，具有分子质量小、稳定性高等特点，其在实际应用中更为广泛。其中较为常见的有以下几类。
3.2.1 维生素类维生素A(又名视黄醇)是维持动物体正常生长和发育的一种微量营养物质。同时，维生素A也是改善免疫、抗氧化应激的重要因子[42-44]。大鼠饲粮中添加适量的维生素A能增强机体抗氧化能力[45]；并且，维生素A含量每增加100 ng/mL，其临床性乳腺炎症风险可降低60%左右[46]。在泌乳期奶牛饲粮中添加维生素A(220 IU/kg)可显著提高奶牛泌乳性能、抗氧化机能和免疫功能[47]。有体外试验显示，维生素A可缓解由过氧化氢(H2O2)、一氧化氮(NO)和脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)诱导引起的BMECs氧化应激损伤[48-49]；并且，维生素A也可通过硫氧还蛋白氧化还原酶(thioredoxin reductase，TrxR)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径减少花生四烯酸(arachidonic acid，ARA)的过量生成来缓解奶牛BMECs的氧化损伤[50]。虽然维生素A对动物体的抗氧化效果已被大量报道，但是，关于维生素A调控动物体氧化应激的具体分子调控机理还有待深度挖掘。
除维生素A外，维生素C在动物饲粮中也广泛添加。维生素C也叫做抗坏血酸，其能很好地抵御自由基氧化损害并且能够预防热应激[51]。郭文晋等[52]研究指出，在奶牛复合添加剂中添加维生素C(40 mg/kg)可增加热应激奶牛产奶量、乳脂率及乳蛋白率，这暗示了维生素C对泌乳期奶牛热应激引起的氧化应激具有改善效果。
此外，维生素E也是最主要的生物自由基清除剂之一，并且足量的维生素E具有提高畜禽抗应激和机体免疫力的能力[46]。有研究报道，维生素E通过清除自由基可增加SOD产量、减轻乳房炎症状和缩短乳房炎的持续时间[53-54]；并且在生产试验中，添加含有66 IU/kg维生素E的母猪饲粮可以显著减少乳房炎-子宫炎-无乳综合征的发病率[55]。
3.2.2 微量元素类微量元素硒(Se)在改善动物体抗氧化功能方面具有较强的生物学功能。研究发现，硒可以通过促进奶牛BMECs内抗氧化硒蛋白、CAT和SOD活性，降低丙二醛含量等来提高抗氧化功能相关指标[56-57]。有研究报道，利用含0.6 mg/kg硒培养基培养奶牛BMECs能显著增强其抗氧化水平[58]；并且，饲喂添加含硒的有机螯合物的饲粮，能显著改善奶牛乳成分的比例，但产奶量不变[59]。此外，Chen等[60]研究也证实，饲粮中添加硒(1.2 mg/kg)可降低母猪初乳和21 d乳中丙二醛的含量，这说明饲粮中添加硒可以改善乳汁的抗氧化状态。在细胞培养过程中，硒元素是以亚硒酸钠的形式存在的，其可通过减少自由基和脂质过氧化物来的生成来保护细胞免受氧化损伤[61-63]。奶山羊的体外研究表明，亚硒酸钠(0.5 μg/mL)可通过提高细胞活力、减少细胞内ROS含量和细胞凋亡来保护H2O2所致的乳腺细胞的氧化应激[64]。
锌(Zn)是超过10%的真核蛋白质组所需的关键催化、结构和调节辅助因子，并且在细胞凋亡、细胞信号传导、增殖、分化、运动性和抗氧化防御作用等多方面发挥着重要作用[65]。机体内锌的过量积累或消耗都对细胞具有毒性，严重时会导致体内线粒体功能障碍、ROS升高、炎症发生和细胞凋亡[66-67]。啮齿类动物围产期缺锌会严重损害乳腺功能，同时改变哺乳期间乳成分[68-69]，这可能是因为缺锌导致胶原蛋白沉积和乳腺发育受损的结果。已有研究表明，有机锌不仅增强母畜对乳腺炎的抵抗力，同时也能提高产奶量；并且补充氧化锌也可使奶中炎症细胞减少30%[70]。
3.3 植物提取物植物提取物作为一类饲料抗氧化剂，具备了安全性高、无残留以及无毒害等优点；依据其活性成分基本可以分为植物多酚类、生物碱类、挥发油类、黄酮类、植物多糖类、有机酸类、皂苷类等[71]，其中酚类和黄酮类是当今研究的热点[72]。
3.3.1 植物多酚类植物多酚在抗氧化方面已取得良好的效果，其主要在茶叶、水果、蔬菜等产品中以茶多酚、葡多酚、苹果多酚、橄榄多酚、石榴多酚等形式存在[73]。茶多酚(tea polyphenols，TP)又叫茶单宁或茶靴质，属于多酚类物质，是茶叶中的一种主要化学成分[74]。有文献报道，20~100 μg/mL TP处理H2O2诱导损伤的BMECs后，均能显著降低细胞凋亡和提高部分抗氧化酶的活性，并以100 μg/mL效果最好；这说明一定范围浓度的TP可以缓解H2O2氧化应激所致的BMECs损伤并抑制其凋亡[75]。原花青素(proantho cyanidins，PC)是目前国际上公认的一种最高效的植物性天然多酚类抗氧化剂，有研究结果显示，奶牛饲粮中添加20 mg/kg PC，明显增加了血浆总抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)和GPx、SOD活性，改善了奶牛泌乳早期抗氧化水平[76]。白藜芦醇(又称芪三酚)也是一种多酚类化合物。有研究显示，白黎芦醇对细胞的抗氧化应激作用主要是通过激活核因子E2相关因2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)-抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)信号通路实现的[77-79]。另外，也有学者指出，在母鼠哺乳期间，饲喂添加0.2%的白黎芦醇饲粮能提高乳腺抗氧化酶链中关鍵基因的表达，显著减少了母鼠由哺乳应激引起的乳腺氧化损伤[37]。
3.3.2 黄酮类忍冬藤、忍冬叶、黄芩茎叶这类植物中含有酚酸、黄酮及生物碱类成分，其中黄岑茎叶中黄酮类成分最为丰富，具有较好的抑菌、抗炎作用[80]。有研究表明，黄芩茎叶、忍冬藤配伍使用可显著改善金黄色葡萄球菌所致小鼠乳腺炎症损伤，降低炎症因子水平；并且二者配伍使用效果优于两者单独使用[81]。飞蓟素是一种类黄酮提取物；有研究发现，每天给妊娠第90~100天母猪口服8 g水飞蓟素在一定程度上可缓解母猪妊娠后期的氧化应激反应[82]。另外，黄酮类化合物为紫花苜蓿的主要代谢产物，已有文献表明，在培养基中添加75 μg/mL苜蓿黄酮会促进LPS诱导的奶牛BMECs中乳蛋白和乳糖的合成[83]。并且，苜蓿黄酮还有保护LPS诱导的奶牛乳腺细胞的氧化损伤作用，其机制主要是通过降低细胞ROS含量和炎症因子水平，抑制细胞凋亡来实现的[84]。
3.4 生物碱类、挥发油类、皂苷类等生物碱具有抗氧化、抗炎、抗菌等多种生物学活性，其中提高畜禽抗氧化能力的效果已得到广泛证实[85]，其主要包括甜菜碱、苦参碱等。甜菜碱化学名称为三甲胺乙内酯，是一种广泛存在于动物、植物和微生物体内的天然生物碱。甜菜碱被认为是缓解家禽慢性热应激和提高肉品质的有前景的抗氧化剂[86]。有研究发现，在母猪妊娠期间补充3 g/kg的甜菜碱增强了母体绒毛膜尿囊和仔猪血浆与肝脏中抗氧化酶(CAT和GPx等)活性；同时，甜菜碱的添加能够减缓双酚A诱导的母猪和胎儿的氧化应激状态[87]。另外，苦参碱作为一种生物碱也具有一定的抗氧化作用，卢金霞等[88]证实不同质量浓度(≤100 μg/mL)苦参碱均可提高奶牛BMECs的抗氧化能力，其中50 μg/mL苦参碱效果最明显。
植物精油是一种最常见的饲用挥发油类，在畜禽生产中被广泛应用于促进动物生长和改善动物健康。本实验室之前的研究发现，饲粮中添加200 mg/kg的复合植物精油(3.0%桉树精油、2.0%香芹精油、0.5%百里香精油、0.1%柠檬精油、0.1%大蒜精油、5.0%薄荷精油)具有增强断奶后仔猪健康、促进生长以及提高机体抗氧化功能和免疫力的功效[89]。并且，饲粮中添加50 mg/kg复合植物精油(肉桂油:牛至油:百里香油=1 : 1 : 1)可以在一定程度上缓解由LPS刺激引起的仔猪氧化应激[90]。
人参、西洋参、三七主要的有效成分均为皂苷类化合物，已有研究表明人参皂苷类化合物具有清除自由基的作用[91]，三七皂苷类化合物的抗氧化作用也已被广泛应用到食品和化妆领域[92]。
近年学术期刊报道了大量关于桑叶、金银花、迷迭香提取物对畜禽抗氧化能力的研究，桑叶及其提取物中含有多种活性成分，如黄酮类、多糖类、生物碱类、多酚类化合物等[93]；金银花富含有机酸类、黄酮类、挥发油类、三萜皂苷类、环烯醚萜苷类等多种功能活性成分[94]；迷迭香富含精油类、酚酸类、黄酮类、萜类化合物等[95]；三者因具有解热、抗氧化、抗炎、抑菌、增强免疫等多种功效也被广泛应用于饲料添加剂中。
目前，生物碱类、挥发油类、皂苷类、桑叶、金银花、迷迭香等缓解畜禽抗氧化能力的效果虽已得到广泛证实，但是对母畜乳腺抗氧化能力的影响仍鲜有报道。
4 小结氧化应激是影响哺乳动物乳腺炎的主要因素之一，其不仅使母畜泌乳量大大降低，而且还会使乳汁中成分改变。在养殖生产过程中，除通过改善母畜环境管理水平减少氧化应激外，还可通过饲粮营养素对其进行调控。目前，缓解氧化应激的营养物质主要包括维生素(维生素A、维生素C和维生素E)、微量元素(硒和锌)和植物提取物等。
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