铁是动物生长发育必不可少的微量元素，其在能量代谢、氧气运输、电子传递等多方面发挥了重要的功能。仔猪因母乳供铁不足、消化酶活性弱、铁代谢蛋白表达低等多方面的因素容易患缺铁性贫血^[1]。虽然缺铁并非造成氧化应激的直接原因，但是氧化应激是许多长期缺铁条件下的共同特征^[2]。合适剂量补充铁可以预防仔猪缺铁性贫血，并提高仔猪的生长性能。在哺乳仔猪饲养中，往往在仔猪出生后第3天肌肉注射200 mg右旋糖酐铁，这虽然能有效避免仔猪贫血，但高剂量注射补铁会造成仔猪的氧化损伤^[3]。此外，在断奶仔猪饲粮中按照NRC(2012)^[4]设定了外源补铁的标准，但饲粮中的外源补充铁并未考虑到饲料本底中的铁(例如矿物质饲料和动物性蛋白质饲料的铁含量高达1 178和1 030 mg/kg^[5])，这不仅仅会威胁动物的健康，而且加大了环保压力^[6]。铁在动物体内会通过哈伯-韦斯(Haber-Weiss)和芬顿(Fenton)反应产生过量的活性氧自由基，进而攻击脂质、蛋白质、核酸等成分，诱导细胞发生凋亡、坏死及铁死亡^[7]。多酚类化合物通常来源于植物性食物且具有多个酚羟基，具有良好的抗氧化活性特点。例如，研究发现单宁酸(一种水溶性天然多酚)可以参与活性氧的清除，进而降低铁过载引起的损伤^[8]。尽管已经认识到了多酚类化合物能够发挥强抗氧化活性，但其在铁缺乏与铁过载领域报道较少。本文就铁代谢紊乱引起仔猪损伤原因与影响、多酚在机体中的代谢、多酚干预铁代谢紊乱中的机制、多酚在铁代谢紊乱中的应用进行综述。

1 铁供给失衡引起仔猪损伤的原因与影响 1.1 仔猪铁缺乏的原因与影响

哺乳仔猪铁摄入的主要来源是母乳和土壤。然而，在现代化规模养殖场的仔猪很难从土壤中获得铁。母乳成为了哺乳仔猪获取铁的唯一来源，但每日从母乳中获取的铁少于1 mg，难以满足仔猪7~16 mg的需求^[9]。此外，断奶仔猪消化酶活性低，胃酸分泌能力不足，铁转运相关蛋白表达低，因此饲粮中的铁很难在仔猪生长发育初期充分吸收^{[1, 10]}。仔猪体内的铁耗竭后，会出现虚弱疲劳、食欲低下、体重减轻等不利症状。铁缺乏的不良反应往往也会伴随着氧化应激。铁与氧化应激有着复杂的关系，一方面，铁是很多抗氧化酶必不可少的催化结构电子传递载体；另一方面，铁也可以通过芬顿反应刺激机体氧化应激。在治疗仔猪铁缺乏症时，补充合适剂量的铁是比较便利的措施。但是，干预铁缺乏后产生的氧化应激和急剧补铁带来的不利反应也尤为关键。多酚在缓解铁缺乏带来的氧化损伤方面存在广阔的应用前景。

1.2 仔猪铁过载的原因与影响

哺乳仔猪往往在仔猪出生后第3天肌肉注射200 mg右旋糖酐铁进行补充铁。但也有报道指出单次肌肉注射高剂量补铁会造成哺乳仔猪的氧化损伤，因而研究人员更推荐稍低剂量2次注射补铁^[3]。但饲粮中的外源补充铁并未考虑到饲料本底中的铁，长期饲用高铁饲粮可能会对断奶仔猪造成潜在损伤^[5]。游离铁及其介导产生的活性氧是很多铁过载相关疾病的重要成因。铁介导的活性氧通过细胞凋亡、坏死、自噬及铁死亡多种细胞死亡途径导致机体发生病理学变化^{[7, 11]}。过量铁会对仔猪健康生长造成多方面的影响。Li等^[12]报道指出高铁饲喂仔猪的十二指肠黏膜肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1和白细胞介素-6表达相比于对照组显著上调。Ji等^[13]研究发现过量铁会导致仔猪海马体中嘌呤和嘧啶代谢发生协调变化，暗示神经元受损。Espinoza等^[14]揭示了高铁饲粮会促进仔猪中的Ⅱ型糖尿病的发展，并可以诱导炎症。尽管铁诱导细胞死亡及器官病理学变化的关系很复杂，但其通常会涉及活性氧的参与。因此，具有强抗氧化性的多酚是缓解仔猪铁过载相关症状的有效方案之一。

2 多酚在机体中的代谢 2.1 多酚的来源

多酚通常是指含有酚羟基结构的化合物，且大多数多酚来源于植物的次生代谢产物。中国传统中草药例如杜仲、黄芪、荷叶等均富含多酚类化合物，其作为饲料添加剂也展现了促进生长、抵抗氧化、增强免疫等多方面的功能^[15]。

2.2 多酚的结构与分类

多酚根据苯酚环和连环结构分为黄酮类化合物和非黄酮类化合物。黄酮类化合物具有2个苯环共享2个碳氧合杂环的特征结构，并依据杂环类型细分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、黄烷三醇、黄烷酮和花青素类^[16]。非黄酮类化合物则细分为酚酸、木脂素和类胡萝卜素^[17]。

2.3 多酚在仔猪中的吸收与代谢

多酚在仔猪中发挥功效不仅仅取决于其本身的活性，而且与生物利用度有很大关联。天然植物中的多酚很难被仔猪肠道消化利用，因为仔猪肠道内缺乏能水解以酯、糖苷或聚合物形式多酚的消化酶^[18]。此外，经过水解后的多酚(例如糖苷配基、单糖和二糖苷)受限于位于肠细胞表面多酚转运蛋白的耗能转运速率^[16]。因此，只有不到5%水解后的多酚能被仔猪肠道吸收^[17]。吸收进入机体的水解多酚需要先经过肝脏甲基化、葡萄糖醛酸化、硫酸化的排毒途径转化为亲水性共轭代谢产物才能部分进入血液^[19]。胆汁中的共轭代谢产物和肠道中未被吸收的多酚会在结肠中通过菌群的发酵等多种生物途径生成多种代谢产物^[20]。结肠中的多酚代谢物一部分可被结合到肠上皮细胞吸收和肝脏代谢后进入循环系统，另一部分会以益生元的形式调控结肠微生物群的组成并通过粪便排泄^[21]。

多酚对仔猪健康展现了诸多益处，例如增进食欲、平衡菌群、削弱应激、免疫调节等多方面的功能。但在仔猪试验中观察到的有利益处并不能简单归结于多酚本身，因为吸收进入机体的是多酚代谢产物。此外，吸收进入血液的多酚代谢产物通常小于1 μmol/L，难以直接激活抗氧化系统和清除自由基^[16]。因此，在认识到多酚提高机体抗氧化能力的基础上，人们可能也需要关注到多酚在铁供给失衡中独特的特征。

3 多酚干预铁供给失衡中的机制 3.1 金属螯合特性

金属螯合特性是多酚的一种生物学特性，多酚中的羟基结构被取代后可以增强金属的配位，形成的金属-多酚复合物稳定性较好^[22]。同时，因为金属离子通常会参与生成自由基相关的氧化反应，多酚的螯合特性可以缓解机体的氧化应激^[23]。在细胞试验中，研究发现多酚会螯合细胞中的铜、锌、铁等金属离子，进而调节细胞微量元素的代谢稳态^[24]。

金属螯合特性是多酚干预铁代谢紊乱相关疾病的关键特性。医学领域许多疾病和铁代谢紊乱具有关联性，例如酒精性肝炎、帕金森氏病和缺铁性贫血等^[25-26]。多酚具有的金属螯合特性在铁代谢紊乱相关疾病展现出了广阔的应用前景。槲皮素是一种黄酮醇类多酚，其具有对抗自由基防止机体过氧化的功能。Horniblow等^[27]报道了将槲皮素作为外源性铁螯合剂降低过量的胞内铁用干预癌细胞生长的新治疗措施。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶的主要多酚成分，具有抗菌消炎、抗氧化、抗肿瘤等多种功能。在很多神经退行性疾病中，铁的积累引起的超氧化物、羟自由基和一氧化氮常是神经毒性的触发条件。EGCG不仅仅具有自由基的清除能力，而且可以与游离铁高效螯合减轻大脑中铁超负荷^[28]。多酚类化合物在铁超过负荷情况下会与铁蛋白竞争性结合铁，并清除胞内铁造成铁的外排^[29]。因此，多酚类化合物清除游离铁的能力很大程度上取决于铁外排的速率超过铁吸收的速率。在今后，多酚类化合物作为一种具有出色金属螯合能力的植物提取物，其可以作为主要、替代或辅助铁代谢相关疾病的治疗方案。

3.2 铁代谢基因调控

多酚类化合物并非只能用于铁过载引起的相关疾病，其在铁缺乏引起的疾病中也具有应用前景。铁调素是降解肠道铁转运蛋白的调节剂，其可以靶向负反馈调节机体铁吸收。Mu等^[30]报道了杨梅素处理细胞可通过减少SMAD1/5/8磷酸化来降低铁调素抗菌肽(HAMP) mRNA水平和启动子活性，并在小鼠上观察到了肝铁调素表达降低，脾铁水平降低和血清铁水平升高。这表明杨梅素可以抑制铁调素表达，进而提供了一种治疗铁缺乏症相关疾病的新疗法。金雀异黄素是一种具有抗氧化和抗炎特性的类黄酮。与杨梅素类似，金雀异黄素通过信号转导与转录激活因子3(STAT3)和SMAD4依赖性过程增加斑马鱼和人肝细胞中HAMP启动子的活性，进而调控铁调素的表达^[31]。这暗示金雀异黄素的抗炎特性一部分来自于对铁调素调控的能力。另一种有效的类黄酮抗氧化剂姜黄素，除调节氧化还原状态外，也可以参与铁代谢的调控。Niu等^[32]报道了姜黄素可以通过激活肝脏铁反应性元件结合蛋白和转铁蛋白受体，并下调肝铁蛋白和铁调素来调控小鼠的缺铁性贫血。多酚类化合物对铁代谢基因的调控功能也会是未来铁代谢紊乱相关疾病的重要研究热点。

3.3 抗氧化体系激活

当机体长期处于应激状态下，内源性抗氧化酶难以彻底清除自由基。植物来源的多酚是良好的外源性抗氧化剂，其可以参与机体抗氧化体系的激活，进而加强抗氧化酶活性。抗氧化体系受到了转录因子——核因子E2相关因子2(Nrf2)的调控，Nrf2与抗氧化反应元件结合后可以激活抗氧化酶的合成^[33]。EGCG可以激活Nrf2进而上调抗氧化酶和抗炎相关基因^[2]，因此其帮助处于铁过载状态的机体恢复平衡的氧化还原状态。葡萄籽提取物富含花青素、儿茶素、没食子酸等多酚类化合物。葡萄籽提取物可以通过增强抗氧化剂(谷胱甘肽过氧化酶、超氧化物歧化酶、总抗氧化能力)的活性，进而预防铁带来的氧化损伤^[34]。此外，多酚激活机体的抗氧化体系会在一定程度上下调丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核转录因子-κB(NF-κB)等炎症通路，进而缓解铁供给失衡导致的炎症反应^[35]。

3.4 自由基清除与激活能力

活性氧在正常细胞新陈代谢的副产物，其可以参与信号转导、酪氨酸激酶活化、免疫调控等多种生命活动^[36]。当内源性抗氧化系统无法抵御活性氧，过量活性氧的外源清除途径显得尤其关键。Rossi等^[37]报道了花生皮酚提取物(主要成分为槲皮素)可以清除正常上皮细胞，大鼠回肠细胞，猴肾细胞或人外周血单核细胞中的过氧化物阴离子。Tate等^[38]发现巴拉圭茶(主要成分为茶多酚)在人视网膜色素上皮细胞中可以减少活性氧含量和DNA断裂。水产品由于富含蛋白质与脂肪酸容易腐败变质，而多酚可以抑制营养物质氧化，限制微生物的生长，进而延长水产品的保质期^[39]。有趣的是，部分多酚类化合物并非依赖于清除活性氧发挥生物活性，在特定条件下(高浓度、高pH、氧化还原活性过渡金属)也可以激活机体活性氧进而增强机体对外源应激的抵抗效果^[40]。例如，咖啡酸、阿魏酸和芹菜素等可通过氮氧化合物在细胞内激活活性氧而发挥促氧化剂作用^[41]。在了解多酚类化合物所具有的抗氧化和促氧化的基础上，人们会对多酚类化合物在铁代谢紊乱相关疾病中发挥的生物活性有更全面的认识。

4 多酚干预仔猪铁供给失衡的应用

多酚类化合物具有金属螯合特性、铁代谢调节及氧化调节功能，因此多酚类化合物在仔猪铁供给失衡相关方面有着广阔的应用前景。Lee等^[42]采用单宁酸(1 000 mg/kg)饲喂断奶仔猪后评估其对铁状态的变化，研究发现单宁酸对仔猪血浆铁有负面影响。这是由于单宁酸具有铁结合的亲和力进而导致血液学状况受损。因此，人们可能也要警惕断奶仔猪饲粮中过量添加多酚类功能性添加剂对仔猪铁状态的干扰。单宁酸限制铁转运在铁超载的仔猪中可能有一定的应用前景。仔猪常会因感染肠毒素性大肠杆菌发生腹泻。红茶提取物(0.8%)抗腹泻的原因是酚类化合物(例如没食子酸)具有与铁结合的能力，从而使肠毒素性大肠杆菌无法获得铁，由此保护仔猪健康生长^[43]。猪肉中的血红蛋白是保证肉色的重要指标之一，血红蛋白中的二价铁离子(Fe²⁺)转化为三价铁离子(Fe³⁺)会丧失携氧能力并将肉色从红色变为棕色。Dong等^[44]报道了1.6 mg/L茶多酚处理猪肉后可以使猪肉在pH 7.4和25 ℃下储存72 h后，仍然保持鲜红肉色。同样，Özalp等^[45]模拟了葡萄渣多酚(2%)对肉质的影响，研究发现多酚可以抑制自由基与血红蛋白的接触，从而减缓肉质的氧化进程。

多酚类化合物在铁供给失衡中的应用并非只能局限于铁元素，多酚具有的强金属螯合能力可以合理外推至高电荷密度的阳离子，例如铜、锌、锰、铝等^[16]。对于畜禽微量元素代谢紊乱而言，通过多酚对相关代谢疾病进行调控和治疗将会是一条有效途径。目前往往只是认识到了多酚的强抗氧化性，缺乏多酚在微量元素相互关系的探讨。对于多酚和微量元素的互作，多酚和微量元素对肠道菌群的调控，多酚和微量元素的新型复合物等方面依然是研究的热点。

5 小结

在饲粮中补充微量元素需要充分认识到精准营养的重要性，并综合考虑畜禽微量元素的配比、饲料本底微量元素、仔猪生长需要量等多方面因素，进而为仔猪提供科学合理的微量元素供应。多酚化合物具有金属螯合特性、铁代谢调节、抗氧化体系激活及自由基清除与激活能力等特性，其在畜禽微量元素供给失衡方面展现出了广阔的应用前景。展望未来，多酚类化合物不仅可以作为畜禽的新型饲料添加剂，而且可以为畜禽微量元素供给失衡提供一条绿色解决方案。