1 黏蛋白的概述
1.1 主要组成成分及结构特征
黏蛋白的主要组成部分包括蛋白质分子、糖基化物、氨基酸残基修饰物和铁离子等;其中,蛋白质分子主要为黏蛋白,具有高分子质量。多数肠道黏蛋白家族成员,如黏蛋白1(MUC1)、黏蛋白2(MUC2)、黏蛋白5B(MUC5B)和黏蛋白13(MUC13),在肠道中表达,发挥不同的功能[6]。不同种类的黏蛋白中氨基酸的数量和类型存在差别,如MUC1有480个氨基酸[7],而MUC2则有5 100个氨基酸[8]。在糖基转移酶和糖苷酶的作用下,糖基化物与氨基酸结合形成糖蛋白[9]。肠道黏蛋白糖基化的改变与肠道通透性增加以及对炎症和感染的敏感性有关[10]。氨基酸修饰包括蛋白质的磷酸化、甲基化和乙酰化等一系列化学修饰,这些修饰可以改变黏蛋白的电荷和结构,从而影响肠道疾病的改变。在体外试验中,MUC2启动子区域的甲基化抑制了结直肠癌细胞系中癌症基因的表达[11]。
黏蛋白的结构主要由蛋白骨架和多糖链组成。蛋白骨架一般由10~15个氨基酸残基经肽键连接形成二级结构,例如α-螺旋和β-折叠[12],而多糖链则与蛋白骨架共同形成复合结构,通过糖苷键相连。黏蛋白的结构特点之一是它由大量富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸的串联重复序列(STP重复序列)组成,这些重复序列占氨基酸的60%以上,使黏蛋白具有独特的延展性和弹性,以适应各种生物内外环境的变化[13]。此外,MUC2在氨基和羧基末端,有时在STP重复序列区域之间,会存在一些由氨基酸组成的球状蛋白区域,此区域有相对较少的O-糖基化和几个N-糖基化位点,但有高比例的半胱氨酸(超过总氨基酸比例的10%)[14]。黏蛋白5AC(MUC5AC)富含半胱氨酸的区域已被证明参与通过二硫键形成二聚体,随后通过聚合二聚体形成多聚物[15]。
1.2 分类
表1 跨膜型黏蛋白的种类Table 1 Types of transmembrane mucins |
| 项目 Items | 分布 Distribution | 生理功能 Physiological function |
|---|---|---|
| 黏蛋白1 MUC1 | 胃、乳腺、胆囊、子宫颈、胰腺、呼吸道、 空肠、结肠、十二指肠、食道、肾脏、 眼睛、B细胞、T细胞、中耳上皮[18⇓-20] | 细胞保护、黏附;参与信号传导 调控以及免疫调节;促进 肿瘤发展[21] |
| 黏蛋白3A MUC3A | 空肠、结肠、直肠、十二指肠、 胆囊、中耳上皮[22] | 对黏膜表面的颗粒和感染因子提供保护性 润滑屏障;潜在的致癌基因,可能与不良 临床结局有关[23] |
| 黏蛋白3B MUC3B | 气道上皮、十二指肠、结肠、 胆囊、中耳上皮[24] | 对黏膜表面的颗粒和感染因子提供保护性 润滑屏障;可能是疾病的标志物[25] |
| 黏蛋白4 MUC4 | 小肠、结肠、直肠、呼吸道、胃、 宫颈、眼、中耳上皮[26] | 参与形成黏液屏障;参与调节细胞生长、 分化和凋亡等信号传递通路;参与 免疫调节;促进肿瘤生长[27] |
| 黏蛋白12 MUC12 | 小肠、结肠、直肠、胃、胰腺、 肺脏、肾脏、前列腺、子宫[28] | 参与上皮细胞保护、黏附调节和 信号传导;可能参与上皮细胞生长调节[29] |
| 黏蛋白13 MUC13 | 结肠、直肠、小肠、气管、肾脏、 阑尾、胃、中耳上皮[30] | 可能在细胞信号传导中发挥作用; 抑制上皮细胞凋亡[31] |
| 黏蛋白14 MUC14 | 心脏、肾脏、肺脏[32] | 参与形成黏液层;可能参与炎症和免疫细胞的 调控;乳腺癌最具潜力调节因子[33] |
| 黏蛋白15 MUC15 | 脾脏、胸腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、 结肠、外周血白细胞、骨髓、淋巴结、 扁桃体、乳腺、胎肝、肺脏、中耳上皮[34] | 在上皮建立选择性分子屏障并介导 信号转导;影响细胞生长、黏附、 侵袭、转移[35] |
| 黏蛋白16 MUC16 | 腹膜间皮、生殖道、呼吸道、 眼、中耳上皮[36] | 参与形成黏液屏障;发挥免疫调节作用;促进 癌细胞增殖并抑制抗癌免疫应答;作为 某些癌症治疗标志物[37] |
| 黏蛋白17 MUC17 | 小肠、结肠、盲肠、 胃、中耳上皮[38] | 形成黏附层;与肠道健康和功能调控 相关;与肿瘤相关[39] |
| 黏蛋白20 MUC20 | 肾脏、胃、十二指肠、胎盘、结肠、 肺脏、前列腺、肝脏、中耳上皮[40] | 形成黏液屏障和黏附层;与 肿瘤发展和转移相关[41] |
| 黏蛋白21 MUC21 | 肺脏、大肠、胸腺和 睾丸[42] | 细胞黏附;使细胞凋亡具有抗性; 被视为肺癌标志物[43] |
| 黏蛋白22 MUC22 | 肺脏、胎盘、睾丸[44] | 鉴定某种肺癌亚型[45] |
表2 分泌型黏蛋白的种类Table 2 Types of secretory mucins |
| 项目 Items | 分布 Distribution | 生理功能 Physiological function |
|---|---|---|
| 黏蛋白2 MUC2 | 小肠、细胞、眼、中耳上皮、 呼吸道、结肠[46] | 在上皮表面和肠腔之间提供 保护屏障;参与信号传导[47] |
| 黏蛋白5AC MUC5AC | 呼吸道、胃、宫颈、眼、 中耳上皮[46] | 形成呼吸道黏液层;增加黏液的黏稠度和 润滑性;清除异物;调控黏液的物理性质[48] |
| 黏蛋白5B MUC5B | 呼吸道、唾液腺、子宫颈、胆囊、 胰腺、精液、中耳上皮[49] | 形成呼吸道黏液层;抵御病原体[50] |
| 黏蛋白6 MUC6 | 胃、十二指肠、胆囊、胰腺、 精液、子宫颈、中耳上皮[51] | 形成胃黏液层;中和胃酸; 抵御胃腔中刺激物[52] |
| 黏蛋白7 MUC7 | 唾液腺、呼吸道、 中耳上皮[53] | 具有抗菌和抗真菌活性;提供口腔黏膜的润滑和 保护作用;调节口腔微生物群落;促进免疫反应[54] |
| 黏蛋白8 MUC8 | 气管、子宫颈、睾丸、 子宫内膜、胎盘[55] | 参与炎症反应调节[56] |
| 黏蛋白9 MUC9 | 输卵管[57] | 维持黏膜屏障的完整性;维持局部免疫 平衡;上皮样间皮瘤的阴性标志物[58] |
| 黏蛋白19 MUC19 | 舌下腺、下颌骨腺、呼吸道、 眼、中耳上皮[59] | 形成呼吸道和眼部黏液层;抵御病原体[60] |
1.3 生理功能
肠道黏蛋白在形成屏障保护黏膜、附着微生物、参与信号传递等方面发挥关键作用,有利于维持肠道健康和正常功能。这些功能的协同作用在保护身体免受有害物质侵害、维持菌群平衡、促进免疫调节等方面具有重要意义。
2 黏蛋白与肠道黏膜屏障的关系
肠道黏膜屏障是抵御潜在有害物质和传染因子的主要防线。其中,黏蛋白是屏障中不可或缺的组成部分,其黏性和黏附能力可以协助肠道保护机体免受外界有害物质侵害,同时促进有害物质的排除。
2.1 黏蛋白与机械屏障
2.2 黏蛋白与免疫屏障
2.3 黏蛋白与化学屏障
2.4 黏蛋白与生物屏障
3 黏蛋白与肠道健康的关系
肠道黏蛋白能够通过多种机制引起肠道炎症。首先,肠道黏蛋白的异常表达会导致肠道屏障破坏,使得有害物质通过肠道黏膜进入血液循环,引起免疫细胞的异常活化,激发炎症信号通路,最终引发炎症反应并释放炎症介质。如MUC1异常表达,其串联重复区域与启动子区域结合,通过NF-κB信号通路上调炎症细胞因子白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达,导致细胞内炎症相关基因的表达增加,进而加剧炎症反应的程度[86]。当肠道黏蛋白的表达和功能修复后,可以抑制炎症反应的发生。其次,肠道黏蛋白与肠道微生态之间相互作用。有试验表明,肠道黏液杆菌在某些病理情况下产生负面影响,表现为MUC2的分泌与降解之间的动态平衡被破坏,肠道黏液层厚度降低,肠道屏障被破坏,最终加重结肠炎和结直肠癌的发展[87]。黏蛋白变性将导致肠道菌群的易位和肠道菌群与宿主免疫系统之间的相互作用紊乱,进一步加重肠道炎症。除此之外,肠道黏蛋白还与多种肠道疾病的发展密切相关。在溃疡性结肠炎患者中,MUC2的表达显著下调,导致黏膜屏障受损[88],炎症反应加重。
黏蛋白已经成为癌症标志物和癌症免疫治疗的广泛研究对象,其在全球范围内得到了广泛应用。研究发现,黏蛋白的上调或下调可以影响肠道肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移能力。与正常组织相比,在结直肠肿瘤中黏蛋白15(MUC15)的表达异常,增强了结直肠肿瘤细胞的侵袭潜能[89]。且相较于正常的结肠组织,在结直肠癌细胞系中观察到了黏蛋白12(MUC12)表达下调或未表达[90]。相反,在结直肠癌中,恶性程度较高的肿瘤表现出MUC13表达量的升高。MUC1的一个主要功能是充当抗黏附蛋白的作用,以维持肿瘤细胞在壁层上皮中的腔内的完整性,并促进其转移[91]。近年来,为了更早地发现癌症,黏蛋白被视为分析疾病进展和诊断的潜在标志物。比较不同肠道肿瘤中黏蛋白表达的差异,能够为早期诊断、预后评估和治疗监测提供新途径。通过对比研究MUC2和MUC13在结直肠癌中的表达情况,发现MUC13在结直肠癌中的表达量与肿瘤恶性程度呈正相关[92],而MUC2则相反,其在肿瘤患者肠道中表现为低表达量,而在术后恢复良好的患者中表达量升高[93]。
4 小结
肠道黏蛋白形成的黏性保护层能够阻止病原菌与肠道细胞黏附,减少炎症反应,从而抑制疾病的发生。在动物饲养方面,可通过调节黏蛋白的分泌量和糖基化结构,进而有效调节动物肠道健康。因此,深入研究黏蛋白的结构、生理功能以及合成与分泌机制,在畜禽饲粮中添加有益成分(如益生菌等),可提高相关黏蛋白的表达量,改善肠道屏障功能,促进动物肠道健康和提高生产性能,为不同动物群体的差异化精准饲养提供理论依据。此外,进一步研究黏蛋白对肠道黏膜屏障结构和功能的影响机制,有助于揭示肠道健康与疾病之间的关系,为人类肠道疾病的预防和治疗策略提供生物医学方面的重要参考。
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