动物营养学报 >

2023 , Vol. 35 >Issue 12: 7648 - 7657

DOI: https://doi.org/10.12418/CJAN2023.695

综述

细胞焦亡的分子机制及其营养调控

  • 周杨淑 ,
  • 喻礼怀 ,
  • 董丽 , *
展开
  • 扬州大学动物科学与技术学院,扬州 225009
* 董 丽,副教授,硕士生导师,E-mail:

周杨淑(2000—),女,江苏南通人,硕士研究生,研究方向为猪的营养代谢与调控。E-mail:

Copy editor: 武海龙

收稿日期: 2023-05-31

  网络出版日期: 2023-12-11

基金资助

苏北科技专项——富民强村科技帮促项目(SZ-HAX202205)

基于类器官模型研究Me6对仔猪肠上皮细胞稳态的调节作用及其应用(SJCX23_1992)

收起

Molecular Mechanisms of Cell Pyroptosis and Its Nutritional Regulation

  • ZHOU Yangshu ,
  • YU Lihuai ,
  • DONG Li , *
Expand
  • College of Animal Science and Technology, Yangzhou University, Yangzhou 225009, China
* associate professor, E-mail:

Received date: 2023-05-31

  Online published: 2023-12-11

Fold

摘要

细胞焦亡即炎症坏死,是当前几种常见的细胞死亡方式之一,其与炎症反应密切相关,参与多种疾病的发生,在机体免疫应答过程中发挥重要作用。目前对于细胞焦亡的分子机制研究较为成熟,本篇综述结合近些年国内外在细胞焦亡方面最新的研究进展,阐述了细胞焦亡的经典途径与非经典途径,并介绍了多种营养物质对细胞焦亡途径中关键因子的营养调控作用,以期为细胞焦亡相关病症的防治提供新思路。

关键词： 细胞焦亡; 半胱天冬蛋白酶; 营养调控; 细胞死亡

本文引用格式

周杨淑 , 喻礼怀 , 董丽 . 细胞焦亡的分子机制及其营养调控[J]. 动物营养学报, 2023 , 35(12) : 7648 -7657 . DOI: 10.12418/CJAN2023.695

Abstract

Cell pyroptosis, namely inflammatory necrosis, is one of several common modes of cell death, which is closely related to inflammatory response, participates in the occurrence of many diseases, and plays an important role in the process of immune response. Current research on the molecular mechanism of cell pyroptosis has a relatively mature system, this review combined with recent years in the latest research progress, expounds the canonical pathway and non-canonical pathway of cell pyroptosis, and introduces the nutritional regulation of a variety of nutrients on the key factors in cell pyroptosis pathway, in order to provide new ideas for the prevention and treatment of cell pyroptosis related disease.

Key words： cell pyroptosis; caspase; nutritional regulation; cell death

细胞焦亡在多细胞生物组织稳态的正常发育和维持过程中是必要的,是生物体基本的生理过程。机体在应对外部环境刺激及侵害感染和内部病理变化的过程中通常伴随着细胞焦亡,细胞焦亡的异常发生往往对机体造成进一步的伤害,引发生理机能下降、组织损伤和炎症反应,甚至导致生物体死亡。近年来部分研究表明,一些植物提取物和多种营养物质对细胞焦亡有调控的作用,能够抑制正常细胞焦亡,减轻炎症损伤或促进癌细胞的细胞焦亡,保护机体健康。本文就细胞焦亡的分子机制及其营养调控进行简要综述,以期为今后细胞焦亡引发或相关的多种疾病的治疗与预防提供参考。

1 细胞焦亡概述

1.1 细胞焦亡的定义

细胞焦亡又称细胞炎性坏死,这一细胞死亡形式最早在1992年由Zychlinsky等[1]首次观察到,Cookson等[2]在2001年首次提出细胞焦亡这一概念。与其他主要细胞死亡形式相同,细胞焦亡是机体受到刺激时主动发生的一种细胞死亡形式,区别于细胞凋亡和细胞坏死,细胞焦亡是由生物机体外部病原微生物感染或内部危险信号刺激所导致的一种机体固有的天然免疫反应,细胞焦亡的发生依赖半胱天冬蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)(如Caspase-1/3/4/5/8/11)驱动以及炎症小体介导[3],因此,炎症小体的形成、Caspase的激活以及大量促炎因子的主动释放是细胞焦亡的重要标志。细胞焦亡在机体免疫方面发挥重要作用,当机体受到病原菌入侵后,机体内的固有免疫细胞(如巨噬细胞)受到刺激,向胞外释放ATP,ATP与细胞膜上特异性位点结合后激活Caspase-1及下游炎症小体,导致免疫细胞焦亡,释放胞内的促炎物质,募集中性粒细胞,最终清除入侵的病原菌[4-5]。

1.2 细胞焦亡与机体健康

细胞焦亡的异常发生会造成机体炎性损伤,常与代谢紊乱及肠道炎症等疾病的发生密切相关[6]。研究表明,细胞焦亡加剧了脂肪组织的炎症反应和纤维化,降低了胰岛素的敏感性,造成机体肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及脂代谢紊乱[7-8]。此外,高糖能够激活炎症小体诱发炎症反应,导致细胞焦亡,细胞焦亡的发生一定程度上加剧了胰腺β细胞的损伤情况,造成糖代谢紊乱,导致糖尿病等疾病的发生[9⇓-11]。姬永宽等[12]认为,葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱导小鼠结肠细胞焦亡,造成炎症损伤,严重损伤结肠黏膜和隐窝结构,改变肠道菌群结构,导致溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)。研究表明,大肠埃希菌的主要成分脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激奶牛子宫上皮细胞诱发内皮细胞焦亡,导致奶牛子宫内膜炎,奶牛受胎率降低、不孕和泌乳量严重下降[13]。细胞焦亡的异常发生严重损伤机体健康,影响畜禽的生长发育和生产性能,给养殖业带来巨大的经济损失。

1.3 细胞焦亡的判定方法

细胞焦亡的特征是早期凋亡样染色质凝结和DNA片段化,随后是坏死样细胞膜孔形成、细胞肿胀和细胞膜破裂以及细胞内容物和促炎介质的释放[14]。细胞发生焦亡时,细胞中会出现大量小泡,也就是焦亡小体,细胞整体膨大肿胀,染色质加固皱缩,细胞膜上形成众多微小的孔隙(1~2 nm),破坏了细胞膜结构的完整性,导致细胞膜的通透性遭到破坏,失去了控制物质进出的功能,而后细胞膜溶解破裂,细胞内容物主动释放,导致炎症损伤。细胞焦亡扫描电镜图见图1。其中一些炎性物质能够募集更多的炎性细胞,进一步加重炎症损伤,采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)、免疫组化或免疫印迹法可以测得如白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)和Caspase-1等细胞焦亡关键因子表达水平显著提高。
图1 细胞焦亡扫描电镜图

LPS:脂多糖 lipopolysaccharide;Nig:尼日利亚菌素 nigericin;Late:晚期;Early:早期。

Fig.1 Scanning electron microscopy image of cell pyroptosis[15]

2 细胞焦亡的分子调节作用机制

细胞焦亡主要分为经典途径和非经典途径(图2)。细胞焦亡的经典途径和非经典途径都与Caspase家族的部分蛋白、消皮素(gasdermin,GSDM)家族的部分蛋白以及炎症小体有关。细胞焦亡的经典途径依赖Caspase-1的激活驱动,以及NLRP3的转导[16]。细胞在受到外源性病原微生物感染或内源性刺激时,一方面膜上的跨膜蛋白Toll样受体4(Toll-like receptors 4,TLR4)接收到这种刺激并同时激活核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路,诱导非活性形式的IL-1β和IL-18活化及NLRP3表达[17];另一方面细胞受到刺激时释放到胞外的ATP诱导NLRP3与胱天蛋白酶募集域(caspase recruitment domain,CARD)结构的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)等组装形成炎症小体并充分活化[18],将Caspase-1前体切割形成活化的Caspase-1,Caspase-1活化后通过切割激活消皮素D(gasdermin D,GSDMD)[19],导致质膜上形成孔隙,从而主动释放IL-1β和IL-18等促炎因子[20],最终导致细胞焦亡。
图2 细胞焦亡的经典途径及非经典途径

LPS:脂多糖 lipopolysaccharide;TLR4:Toll样受体 4 Toll-like receptors 4;ATP:三磷酸腺苷 adenosine triphosphate;LDL:低密度脂蛋白 low-density lipoprotein;NLR:核苷酸寡聚结构域样受体 NOD-like receptors;ASC:凋亡相关斑点样蛋白 apoptosis-associated speck-like protein containing CARD;Caspase-1:半胱天冬蛋白酶-1 cysteinyl aspartate specific proteinase-1;Pro-Caspase-1:半胱天冬蛋白酶-1前体 prosoma cysteinyl aspartate specific proteinase-1;Caspase-3:半胱天冬蛋白酶-3 cysteinyl aspartate specific proteinase-3;Caspase-8:半胱天冬蛋白酶-8 cysteinyl aspartate specific proteinase-8;Caspase-4/5/11:半胱天冬蛋白酶-4/5/11 cysteinyl aspartate specific proteinase-4/5/11;TNF-α:肿瘤坏死因子-α tumor necrosis factor-α;IL-1β:白细胞介素-1β interleukin-1β;Pro-IL-1β:白细胞介素-1β前体 prosoma interleukin-1β;IL-18:白细胞介素-18 interleukin-18;Pro-IL-18:白细胞介素-18前体 prosoma interleukin-18;TNFR:肿瘤坏死因子受体 tumor necrosis factor receptor;TAK1:转化生长因子激酶1 transforming growth factor kinase 1;YOPJ:细菌性乙酰转移酶 bacterial acetyltransferase;Rag-Ragulator:Rag-Ragulator复合物(包含RagA、RagC和Lamtor1-5)Rag-Ragulator compound (contained RagA, RagC and Lamtor1-5);FADD:Fas相关死亡结构域蛋白 Fas-associating via death domain;RIPK1:丝氨酸苏氨酸激酶1 receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1;active Caspase-8:活跃的半胱天冬蛋白酶-8 active cysteinyl aspartate specific proteinase-8;rersinia:小肠结肠炎 enterocolitis;GSDME:消皮素E gasdermin E;GSDMD:消皮素D gasdermin D。

Fig.2 Canonical pathway and non-canonical pathway of cell pyroptosis[24]

细胞焦亡的非经典途径目前主要分为2种,分别是Caspase-4/5/11诱导和Caspase-3/8诱导的途径。Caspase-4/5/11诱导途径与LPS有关[21-22],Caspase-4/5/11可以直接识别由细菌外膜囊泡传导入胞内的LPS[23],从而激活自身,激活的Caspase-4/5/11功能与Caspase-1相似[24],最终导致细胞焦亡。Caspase-3/8诱导途径与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)有关[25],一方面TNF-α可以诱导Caspase-3切割GSDME,导致质膜上形成孔隙,将原有的细胞凋亡转变为细胞焦亡途径[26];另一方面,Toll样受体(Toll like receptors,TLR)和肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)结合时激活Caspase-8复合物,进而切割GSDMD[27],导致细胞焦亡。此外,有研究显示ATP可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)途径诱导细胞焦亡[28]。

3 细胞焦亡的营养调控

3.1 植物提取物对细胞焦亡的调节作用

近年来植物提取物成为研究热点,尤其是中草药植物提取物,其生物活性成分具有良好的抗炎抑菌、抗氧化、抗焦亡等功效。植物提取物是用化学物理等方法从植物原料中萃取分离并提纯得到的单个或多种生物活性物质,相比于植物原株,植物提取物的功能更为高效且专门化。研究表明,植物提取物对细胞焦亡具有良好的调节作用[29⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓-46]。
小檗碱(berberine,BBR)又称黄连素,是一种从毛茛科黄连植物中提取的异喹啉生物碱,具有良好的抗炎抗氧化功能。赵寻[29]研究发现,BBR通过提高结肠炎小鼠的微小RNA-103a-3p(miR-103a-3p)的表达或抑制溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)来抑制Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号通路的激活,从而降低小鼠血清中的炎症因子白细胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、白细胞介素-23(interleukin-23,IL-23)和TNF-α的表达,抑制炎症反应及其介导的细胞焦亡。研究显示,BBR可以在活性氧(reactive oxygen species,ROS)/硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin interacting protein,TXNIP)轴介导下抑制NLRP3炎症小体活化,从而抑制细胞焦亡[30]。此外,研究表明BBR处理后,可减少线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen species,mtROS)的累积,显著降低巨噬细胞中的NLRP3表达水平,减少IL-1β的分泌,抑制Caspase-1的活性,从而抑制Caspase-1介导的细胞焦亡[31⇓-33]。
白藜芦醇(resveratrol,Res)是一种天然多酚类化合物,广泛存在于自然界多种植物中,具有良好的抗炎、抗氧化、抗肿瘤等功能[34-35]。研究显示,灌胃给予小鼠50 mg/kg BW Res降低了结肠炎小鼠结肠组织中NLRP3、Caspase-1、IL-18蛋白的表达[36]。此外,用10 mg/mL的Res处理细胞后,微小RNA-31(miR-31)的表达下降,导致细胞焦亡通路相关蛋白NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N端结构域的蛋白表达均受到抑制。李世环等[37]研究发现,Res可以降低NLRP3、IL-1β、Caspase-1、GSDMD的mRNA和蛋白表达水平,抑制细胞焦亡,缓解动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)病变。Chang等[38]研究表明,Res可以改善线粒体损伤、抑制NLRP3炎症小体的活性以及激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases,p38MAPK)来诱导自噬,证明Res可以改善LPS联合ATP诱导的巨噬细胞焦亡。此外,龙月明等[39]研究表明,Res提高了沉默调节蛋白1(silent mating type information regulation 2 homolog 1,SIRT1)的表达,从而抑制信号衔接蛋白SHC(Src同源2结构域)转化蛋白1抗体[SHC (Src homology 2 domain containing) transforming protein 1,P66SHC]的活性,导致下游NLRP3炎性小体活化受到抑制,从而抑制细胞焦亡。
姜黄素(curcumin)是姜黄的主要生物活性成分,是一种黄色酚类色素,具有良好的抗炎抗氧化功能。郑思[40]研究发现,过氧化氢(H2O2)可以引起大鼠雪旺细胞(RSC96细胞)NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N、IL-1β蛋白的表达水平显著增加,姜黄素可以降低NLRP3、Caspase-1、IL-1β、GSDMD蛋白的表达水平,同时降低乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)的释放率,姜黄素能减轻H2O2诱导的RSC96细胞损伤,浓度为25 μmol/L时效果最好。由于GSDMD-N能够在质膜上造孔[41],导致LDH释放,LDH的释放率降低表明姜黄素可以保护细胞膜通透性,降低细胞焦亡水平。细胞焦亡与氧化应激之间具有很强的关联性[42],姜黄素可以降低子宫内膜异位(endometriosis,EM)模型小鼠病灶的氧化应激水平,降低腹腔液中炎症因子水平,抑制细胞焦亡,从而减轻腹腔黏连程度,抑制异位病灶生长[43]。此外,有研究表明,姜黄素可能通过阻断NLRP3的组装和活化的方式来抑制焦亡相关分子ASC、Caspase-1、IL-1β的过表达,从而抑制细胞焦亡[44⇓-46]。
综上所述,植物提取物对细胞焦亡具有良好的调节作用,能够减轻炎症损伤,维持机体健康。部分植物提取物在畜禽生产中已有小规模的推广应用[47]。

3.2 维生素对细胞焦亡的调节作用

维生素是生物体为维持正常的生理功能而必需从外界摄入的一类微量有机质,维生素虽然不参与细胞构成也不提供能量,但在机体内多种生化反应和代谢活动中发挥着重要作用。研究表明,多种维生素可以调节细胞焦亡,维持机体正常的生长发育[48⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓-56]。
维生素C(vitamin C)即抗坏血酸,是一种多羟基化合物,化学式为C6H8O6,是一种重要的抗氧化剂。陈燕伟等[48]研究发现,维生素C可以缓解氧自由基的释放,减轻氧化应激损伤从而抑制炎性反应,特别是NLRP3和Caspase-1等组成的炎性小体复合物的形成,抑制炎性因子IL-1β和IL-18的大量释放,有效的降低神经细胞焦亡。Chen等[49]研究表明,腹膜内注射40 mg/kg BW维生素C可有效降低受损小鼠角膜细胞中炎性因子白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和TNF-α的大量释放,减轻炎性反应,缓解细胞焦亡。
维生素D(vitamin D)是一种多效性激素,在调节钙稳态和骨骼发育中发挥重要作用的同时,还参与介导细胞增殖与分化、免疫和抗炎代谢等过程[50]。NLRP3炎症小体是维生素D抑制炎症并发挥抗炎作用、缓解细胞焦亡的关键靶点。一些研究报道了维生素D发挥作用后NLRP3炎症小体通路在不同疾病模型中被抑制的现象,以及维生素D可以调节不同类型细胞中细胞因子的释放[51⇓⇓-54]。维生素D/维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)轴可通过抑制NF-κB介导的Caspase-1依赖性细胞焦亡途径,有效抑制NLRP3、IL-1β等炎症因子的释放,缓解顺铂(cisplatin)诱导的急性肾脏损伤,改善疾病状态[52]。Wu等[54]研究发现,维生素D3可以通过激活AMPK及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的表达,抑制NLRP3炎症小体的活化,缓解炎症损伤,抑制细胞焦亡,从而缓解高糖诱导的胰岛β细胞的功能障碍。
维生素K(vitamin K)是一种具有异戊二烯类侧链结构的萘醌类化合物,参与机体正常的凝血过程。维生素K包括脂溶性的维生素K1、维生素K2及水溶性的维生素K3等,维生素K2多存在于豆制品和禽蛋中,可由肠道菌群合成,具有2-甲基-1,4-萘醌双环结构,发挥抗炎抗氧化作用,进而抑制细胞焦亡。李守信[55]研究表明,维生素K2能够抑制NLRP3、Caspase-1和IL-1β等焦亡相关靶分子蛋白的表达,进而抑制创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)大鼠神经细胞焦亡,对TBI大鼠发挥神经保护作用,减轻TBI大鼠的脑损伤。维生素K3主要通过化学合成获得,它被认为是维生素K1转化为维生素K2的中间产物,同样具有2-甲基-1,4-萘醌双环结构,但其亲脂性侧链不同。林宏如[56]研究表明,维生素K3可通过抑制Caspase-1依赖性细胞焦亡途径及NF-κB和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)信号通路,抑制单核巨噬细胞焦亡,缓解组织损伤和炎症反应。

3.3 脂肪酸(fatty acid,FA)对细胞焦亡的调节作用

FA是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要成分,根据碳链结构中是否存在双键及双键数量,可以将FA分为3类,它们对细胞焦亡的调节作用不尽相同[57]。饱和脂肪酸(saturated fatty acid,SFA)被认为是促炎性FA,如棕榈酸(palmitic acid,PA),可以通过激活TLR4/NF-κB信号通路,进而激活Caspase-1依赖性细胞焦亡途径,增加促炎因子的释放,加剧细胞焦亡[58]。单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid,MUFA)则作用相反[59]。多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)根据不同的双键位置又可以分为n-3和n-6PUFA 2类,n-3PUFA如二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)和α-亚麻酸(α-linolenic acid,ALA)等,被认为是抗炎性FA,李秀珍[60]研究表明,50 μmol/L DHA可阻断人单核细胞白血病(THP-1)细胞和巨噬细胞中Caspase-1依赖性细胞焦亡途径,抑制NLRP3和Caspase-1的表达,将GSDMD切割成不具毒性作用的片段,缓解细胞焦亡。但当DHA浓度高于50 μmol/L,既能缓解细胞焦亡,同时也表现出诱导细胞焦亡的现象。陈悦航[61]研究认为,ALA能够通过提高重组与合成蛋白核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)的表达,抑制炎症小体形成,从而抑制食管上皮细胞焦亡,抵抗酸损伤。n-6PUFA包括亚油酸(linoleic acid,LA)和花生四烯酸(arachidonic acid,AA)等,金鑫[59]研究表明,n-6PUFA可能通过激活TLR4/NF-κB信号通路,进而激活Caspase-1依赖性细胞焦亡途径,加剧细胞焦亡。综上所述,FA对细胞焦亡的调节作用不尽相同,在饲粮中添加MUFA和n-3PUFA类FA可缓解细胞焦亡造成的机体损伤。

3.4 其他营养物质对细胞焦亡的调节作用

除上述植物提取物和营养物质外,部分其他营养物质对细胞焦亡也具有良好的调节作用。激素类如17β-雌二醇(17β-estradiol,E2)、褪黑素(melatonin,MT)可以抑制Caspase-1、GSDMD、NLRP3蛋白的表达和IL-1β的分泌,缓解细胞焦亡[62-63];化合物如异氟醚(isoflurane)可通过Nrf2/血红素氧合酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)/ROS途径缓解细胞焦亡[64];氨基酸类如利拉鲁肽(liraglutide,LRG)可通过调控Sirt1/AMPK/mTOR信号通路增强细胞自噬,抑制NLRP3炎症体活化,减轻高糖诱导的细胞焦亡[65];雷帕霉素(rapamycin,RAPA)和灯盏花乙素(scutellarin,Scu)可缓解氧糖剥夺/复氧复糖(OGD/R)导致的细胞焦亡[66-67]。

4 小结与展望

动物机体内多项重要生命活动的正常运作以及多种功能作用的正常发挥离不开细胞焦亡。细胞焦亡的失控会严重损害生物机体健康,导致功能障碍。目前,对于细胞焦亡的营养调控的研究多集中于植物提取物,在动物模型上取得了较好的结果,多数研究聚焦于植物提取物和营养物质对细胞焦亡中关键因子表达的促进或抑制等简单直观的调控结果,鲜有将细胞焦亡途径中关键因子敲除或过表达后研究营养物质对于细胞焦亡营养调控的分子机制。细胞焦亡通常是由氧化应激或炎症损伤引起,这导致在研究细胞焦亡的营养调控作用时,结果很可能是植物提取物和营养物质缓解氧化应激或炎症损伤后间接调控细胞焦亡,对细胞焦亡确切的营养调控作用并不明晰。另外,植物提取物和营养物质的使用量和使用方式也缺乏进一步比较性研究,在实践应用中难以推广。但随着对细胞焦亡及其植物提取物和营养物质调控的进一步研究以及对其作用机制的进一步阐释,可为生物健康及疾病防治提供合理可行的理论依据和新思路。

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