罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠抗氧化能力的影响

杨烨; 徐兴军; 李浩雨; 陈薇伊; 朱佳琦; 张伟伟

doi:10.12418/CJAN2023.732

动物营养学报 >

2023 , Vol. 35 >Issue 12: 8083 - 8096

DOI: https://doi.org/10.12418/CJAN2023.732

研究论文

罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠抗氧化能力的影响

杨烨 ^,¹^,²^,³ ,
徐兴军 ^,¹^,²^,³^,^* ,
李浩雨 ¹^,²^,³ ,
陈薇伊 ¹^,²^,³ ,
朱佳琦 ¹^,²^,³ ,
张伟伟 ¹^,²^,³

展开

¹ 齐齐哈尔大学生命科学与农林学院,齐齐哈尔 161006
² 抗性基因工程与寒地生物多样性保护黑龙江省重点实验室,齐齐哈尔 161006
³ 寒区麻及制品教育部工程中心,齐齐哈尔 161006

^* 徐兴军,教授,硕士生导师,E-mail: xxj0605@163.com

杨烨(2000—),女,黑龙江绥化人,硕士研究生,从事动物生理学研究。E-mail: 2809723057@qq.com

Copy editor: 菅景颖

收稿日期: 2023-07-04

网络出版日期: 2023-12-11

基金资助

黑龙江省省属本科高校基本科研业务费面上项目基金(135509133)

收起

Effects of Kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on Antioxidant Capacity of Chronic Sleep Deprived Mice

YANG Ye ^,¹^,²^,³ ,
XU Xingjun ^,¹^,²^,³^,^* ,
LI Haoyu ¹^,²^,³ ,
CHEN Weiyi ¹^,²^,³ ,
ZHU Jiaqi ¹^,²^,³ ,
ZHANG Weiwei ¹^,²^,³

Expand

¹ College of Life Science and Agriculture and Forestry, Qiqihar University, Qiqihar 161006, China
² Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Resistance Gene Engineering and Protection of Biodiversity in Cold Area, Qiqihar 161006, China
³ Engineering Center of the Ministry of Education for Hemp and Products in Cold Regions, Qiqihar 161006, China

^* professor, E-mail: xxj0605@163.com

Received date: 2023-07-04

Online published: 2023-12-11

Fold

摘要

为探究罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠抗氧化能力的影响,本试验将56只4周龄无特定病原体(SPF)级雄性ICR小鼠作为研究对象,适应性饲养1周后,按体质量随机分为空白对照组、模型对照组、阳性对照组、二甲基亚砜(DMSO)对照组以及低、中、高浓度罗汉果山柰苷组,每组8只,每组4个重复,每个重复2只,组间体质量差异不显著(P>0.05)。对除空白对照组外的其他试验组小鼠进行4周的慢性睡眠剥夺,造模成功后灌胃4周,其中空白对照组和模型对照组小鼠每日灌胃0.5 mL生理盐水,阳性对照组小鼠每日灌胃30 mg/kg BW的褪黑素,DMSO对照组小鼠每日灌胃0.5 mL的1%DMSO溶液,低、中、高浓度罗汉果山柰苷组小鼠每日分别灌胃15、30、60 mg/kg BW的罗汉果山柰苷。灌胃结束后测定小鼠体质量、胴体质量、心脏质量、肝脏质量和体脂含量,并测定小鼠心脏和肝脏中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、血红素加氧酶-1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO1)活性与总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)含量,以及抗氧化相关基因核转录因子E2相关因子2(Nrf2)、SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1的mRNA相对表达量。结果显示:与模型对照组相比,每日灌胃15、30、60 mg/kg BW罗汉果山柰苷均可显著降低慢性睡眠剥夺小鼠的体质量、体脂率(P<0.05),显著改善慢性睡眠剥夺小鼠的心脏指数和肝脏指数(P<0.05)。低、中、高浓度罗汉果山柰苷组慢性睡眠剥夺小鼠心脏中SOD、GPX、HO-1、NQO1活性均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05),MDA含量显著低于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。中、高浓度罗汉果山柰苷组慢性睡眠剥夺小鼠心脏中T-AOC均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。中、高浓度罗汉果山柰苷组慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中SOD、GPX、HO-1、NQO1活性和T-AOC均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05),MDA含量显著低于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。中、高浓度罗汉果山柰苷组慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、Nrf2、HO-1、NQO1 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。综上所述,罗汉果山柰苷能显著提高慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中抗氧化酶活性及抗氧化相关基因的表达,改善慢性睡眠剥夺小鼠的氧化应激损伤,提高其抗氧化能力。

关键词： 罗汉果山柰苷; 小鼠; 慢性睡眠剥夺; 抗氧化能力

本文引用格式

杨烨 , 徐兴军 , 李浩雨 , 陈薇伊 , 朱佳琦 , 张伟伟 . 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠抗氧化能力的影响[J]. 动物营养学报, 2023 , 35(12) : 8083 -8096 . DOI: 10.12418/CJAN2023.732

Abstract

In order to explore the effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on the antioxidant capacity of chronic sleep deprived mice, fifty-six 4-week-old male specific pathogen free (SPF) ICR mice were used as subjects and fed adaptively for one week. According to their body weight, they were randomly divided into blank control group, model control group, positive control group, dimethyl sulfoxide (DMSO) control group, low-kaempferitrin group, medium-kaempferitrin group and high-kaempferitrin group, there were 8 rats in each group, 4 replicates in each group and 2 replicates in each group. There was no significant difference in body weight among the groups (P>0.05). The rats in other experimental groups except the blank control group were given chronic sleep deprivation for 4 weeks and were given intragastric administration for 4 weeks after successful modeling. The blank control group and the model control group were given 0.5 mL saline per day, the positive control group was given 30 mg/kg BW melatonin per day, the DMSO control group was given 0.5 mL 1% DMSO solution per day, and the low-, medium- and high-kaempferitrin groups were given 15, 30 and 60 mg/kg BW kaempferitrin from Siraitia grosvenorii per day, respectively. After the gavage, the body weight, carcass weight, heart weight, liver weight and body fat content of mice were determined, the activities of superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPX), heme oxygenase-1 (HO-1), quinone oxidoreductase 1 (NQO1), total antioxidant capacity (T-AOC) and malondialdehyde (MDA) content in heart and liver were determined, and the mRNA relative expression levels of antioxidant-related genes such as total transcription factor NF-E2 related factor 2 (Nrf2), SOD-1, SOD-2, GPX-1, GPX-4, HO-1 and NQO1 in heart and liver were measured. The results showed that administration of 15, 30 or 60 mg/kg BW kaempferitrin from Siraitia grosvenorii per day could significantly reduce the body weight and body fat rate of chronic sleep deprived mice (P<0.05), and significantly improve the indexes of heart and liver of chronic sleep deprived mice compared with the model control group (P<0.05). The activities of SOD, GPX, HO-1 and NQO1 in heart of chronic sleep deprived mice in the low-, medium- and high-kaempferitrin groups were significantly higher than those in the model control group and DMSO control group (P<0.05), and the MDA content was significantly lower than that in the model control group and DMSO control group (P<0.05). The T-AOC in heart of chronic sleep deprived mice in the medium- and high-kaempferitrin groups was significantly higher than that in the model control group and DMSO control group (P<0.05). The activities of SOD, GPX, HO-1, NQO1 and T-AOC in liver of chronic sleep deprived mice in the medium- and high-kaempferitrin groups were significantly higher than those in the model control group and DMSO control group (P<0.05), and the MDA content was significantly lower than that in the model control group and DMSO control group (P<0.05). The relative expression levels of SOD-1, SOD-2, GPX-1, GPX-4, Nrf2, HO-1 and NQO1 mRNA in heart and liver of chronic sleep deprived mice in the medium- and high-kaempferitrin groups were significantly higher than those in the model control group and DMSO model control group (P<0.05). In conclusion, kaempferitrin from Siraitia grosvenorii can significantly increase the activities of antioxidant enzymes and the expression of antioxidant-related genes in heart and liver of chronic sleep deprived mice, and then improve the oxidative stress injury of chronic sleep deprived mice and enhance their antioxidant capacity.

Key words： kaempferitrin from Siraitia grosvenorii; mice; chronic sleep deprivation; antioxidant capacity

睡眠是生命体不可或缺的生理活动,其可调节机体的各种生理功能,如果睡眠受到剥夺将会引起睡眠障碍。睡眠剥夺可以分为急性和慢性2种,有研究表明,睡眠剥夺会引起多个器官的氧化应激反应^[1],而长期的慢性睡眠剥夺则可能导致生理和神经问题的出现^[2]。近年来,国内外学者对睡眠剥夺与氧化应激之间的相关性进行了大量研究。Pandey等^[3]的研究表明,睡眠剥夺会导致机体肝细胞更容易受到氧化应激损伤,因为此时机体处于高代谢水平,会产生过多的自由基。马旭冉等^[4]的研究表明,黄芩汤可以通过激活核转录因子E2相关因子2(Nrf2)通路,增加血红素加氧酶-1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO1)等Ⅱ相代谢酶的表达,从而改善机体的氧化应激。山柰苷(kaempferitrin)是一种具有降糖作用的强效抗氧化剂,有多种药理作用^[5-6]。De Souza等^[7]的研究表明,山柰苷具有利尿和利钠特性,并与内源性前列腺素的生成有关。

正常情况下机体内有一套完整的抗氧化系统,自由基不断生成又不断被清除,维持相对的动态平衡。人体具有优良的内在酶促抗氧化系统,如HO-1、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)等,以清除体内的氧自由基,维持机体处于健康的氧化还原状态^[8]。Nrf2被视为氧化应激反应的内源性主要调节因子,可协调下游抗氧化因子和氧化还原酶(如SOD、GPX、HO-1等)的表达来对抗环境伤害和内源性应激源,以适应不同的应激条件^[9]。NQO1是细胞内一种保护性还原酶,受到Nrf2的调节,能够解除醌类物质对细胞的毒害^[10]。总抗氧化能力(T-AOC)是指各种抗氧化物质和抗氧化酶等构成的总抗氧化水平,可用来评价生物活性物质的抗氧化能力。罗汉果中有许多天然成分具有抗氧化能力,何安乐等^[11]的研究表明,罗汉果甜苷V具有一定的抗氧化活性,可作为天然的抗氧化剂;姚绩伟等^[12]的研究表明,罗汉果提取物能够有效提高机体抗氧化能力,控制机体的脂质过氧化;Su等^[13]的研究表明,山柰苷能够降低血清转氨酶活性以及血清胆红素、丙二醛(MDA)和肝脏MDA含量,具有抗肿瘤和保肝作用。梁英等^[14]的研究表明,罗汉果叶中山柰酚-3,7-O-α-L-二鼠李糖苷具有良好的自由基清除活性。鉴于此,本试验以罗汉果山柰苷为试验材料,探究其对慢性睡眠剥夺小鼠抗氧化能力的影响,以期为罗汉果山柰苷应用于治疗慢性睡眠剥夺及其并发症提供参考。

1 材料与方法

1.1 试验材料

试验材料:罗汉果山柰苷(纯度为98%),购自成都某生物科技有限公司。

试验动物:56只4周龄无特定病原体(SPF)级雄性ICR小鼠,购自长春市亿斯实验动物技术有限责任公司,平均体质量为(22.00±2.00) g。

试验仪器:数显恒温水浴锅、电泳仪、超低温冰箱、离心机、PCR仪、切片机、可见分光光度计、微波炉、漩涡混合器、实验室超纯水设备、恒温干燥箱、大功率磁力加热搅拌器、电子天平、高速台式冷冻离心机、便携式pH计。

主要试剂:反转录试剂盒、实时荧光定量PCR(qRT-PCR)试剂盒、BCA蛋白定量试剂盒、HO-1酶联免疫吸附测定(ELISA)检测试剂盒、NQO1 ELISA检测试剂盒、MDA试剂盒、T-AOC试剂盒、SOD试剂盒、GPX试剂盒,以上试剂盒均购自百杰斯生物公司。

1.2 试验设计

将56只SPF级4周龄雄性ICR小鼠适应性饲养1周后,按体质量随机分为7组,分别为空白对照组、模型对照组、二甲基亚砜(DMSO)对照组、阳性对照组以及低、中、高浓度罗汉果山柰苷组(以下分别简称为低山组、中山组和高山组),每组8只,每组4个重复,每个重复2只,各组间体质量差异不显著(P>0.05)。利用改良多水平台睡眠剥夺法(modified multiple platforms method,MMPM)对除空白对照组外的其他试验组小鼠进行为期4周的慢性睡眠剥夺,每日18 h(16:00至次日10:00)^[15],睡眠剥夺过程中保证昼夜节律稳定,温度适宜。

慢性睡眠剥夺4周后进行灌胃处理,其中低山组、中山组和高山组小鼠每日分别灌胃15、30、60 mg/kg BW的罗汉果山柰苷(溶于0.5 mL的1%DMSO溶液),阳性对照组小鼠每日灌胃30 mg/kg BW的褪黑素(溶于0.5 mL的1%DMSO溶液),DMSO对照组小鼠每日灌胃0.5 mL的1%DMSO溶液,空白对照组和模型对照组灌胃0.5 mL的生理盐水。各组小鼠自由采食、饮水,室温下灌胃4周。每天08:00测量体质量。

1.3 样品采集和检测指标

1.3.1 慢性睡眠剥夺小鼠胴体质量、脏器指数及体脂率的测定

小鼠末次灌胃后禁食24 h,称重后采用断头法处死,冰上解剖并取出各脏器。将各脏器用滤纸吸干水分后,用电子天平称量各器官质量及胴体质量,计算相应的脏器指数;采用索氏抽提法测定小鼠体脂质量,将小鼠胴体烘干后使用电子天平称其质量。相关指标计算公式如下:

脏器指数(%)=(脏器质量/体质量)×100;

体脂率(%)=(体脂质量/胴体干质量)×100。

1.3.2 慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中抗氧化相关指标的测定

采用相应试剂盒检测心脏和肝脏中SOD、GPX、HO-1、NQO1活性与T-AOC和MDA含量。

1.3.3 慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中抗氧化相关基因表达的测定

采用Trizol法提取心脏或肝脏中总RNA,利用反转录试剂盒将提取的RNA反转录成cDNA。以cDNA为模板,采用qRT-PCR法检测HO-1、NQO1、Nrf2的mRNA相对表达量。qRT-PCR反应体系为15.0 μL,包括7.5 μL 2×qPCR Mix、0.75 μL上游引物(2.5 μmol/L)、0.75 μL下游引物(2.5 μmol/L)、2.0 μL cDNA、4.0 μL ddH₂O。反应条件如下:95 ℃预变性5 min,95 ℃变性30 s,60 ℃退火20 s,72 ℃延伸30 s,循环40次。循环结束后检测其熔解曲线,用甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)作内参基因,采用2^-△△Ct法计算目的基因的mRNA相对表达量。所需引物均由上海生物工程有限公司设计并合成,引物序列见表1。

表1 引物序列

Table 1 Primer sequence

基因Genes	引物序列Primer sequence (5'—3')
超氧化物歧化酶-1 SOD-1	F:CTTCCACCATGCCATGCCAGAG R:AGCAACCGACCAACAAGCAAGG
超氧化物歧化酶-2 SOD-2	F:TGAGGAGAGCAGCGGTCGTG R:TCGGTGGCGTTGAGATTGTTCAC
谷胱甘肽过氧化物酶-1 GPX-1	F:TGCGGAATGCCTTGCCAACAC R:AGCCAGTAATCACCAAGCCAATGC
谷胱甘肽过氧化物酶-4 GPX-4	F:AGAAGAAGGTGTCTGGAGGTGAGG R:AACCACGCAGCCAACCATGTC
血红素加氧酶-1 HO-1	F:ACCGCCTTCCTGCTCAACATTG R:CTCTGACGAAGTGACGCCATCTG
醌氧化还原酶1 NQO1	F:GCGAGAAGAGCCCTGATTGTACTG R:AGCCTCTACAGCAGCCTCCTTC
核转录因子E2相关因子2 Nrf2	F:AAGCACAGCCAGCACATTCTCC R:TGACCAGGACTCACGGGAACTTC
甘油醛-3-磷酸脱氢酶 GAPDH	F:GGGCTCTCTGCTCCTCCCTGT R:ACGGCCAAATCCGTTCACACC

1.4 数据统计与分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,采用Graphpad Prism 8.0软件进行作图。试验数据进行单因素方差分析,采用LSD法进行组间多重比较,以平均值±标准差(mean±SD)表示。P<0.05表示差异显著,P>0.05表示差异不显著。

2 结果与分析

2.1 慢性睡眠剥夺对小鼠体质量的影响

由表2可知,试验开始前,各组小鼠体质量差异不显著(P>0.05);试验造模过程中各组小鼠体质量均增长;试验造模4周后,各组小鼠体质量表现为:高山组>低山组>中山组>空白对照组>DMSO对照组>阳性对照组>模型对照组。

表2 慢性睡眠剥夺对小鼠体质量的影响

Table 2 Effects of chronic sleep deprivation on body weight of miceg

项目 Items	第1周 Week 1	第2周 Week 2	第3周 Week 3	第4周 Week 4
空白对照组Blank control group	29.71±0.17	32.54±0.27^a	33.44±0.42^cd	36.17±0.33^bc
模型对照组Model control group	29.43±0.46	30.68±0.47^d	32.88±0.13^d	34.85±0.15^d
阳性对照组Positive control group	29.93±0.08	31.56±0.29^c	33.12±0.14^d	35.03±0.22^d
DMSO对照组DMSO control group	29.86±0.22	31.93±0.22^bc	34.18±0.57^bc	35.93±0.47^c
低山组Low-kaempferitrin group	29.93±0.28	32.19±0.12^ab	34.04±0.12^bc	36.21±0.40^bc
中山组Medium-kaempferitrin group	29.65±0.28	32.44±0.23^ab	35.03±0.09^a	36.20±0.31^bc
高山组High-kaempferitrin group	29.89±0.16	32.25±0.07^ab	35.11±0.13^a	36.79±0.28^b

	同列数据肩标不同小写字母表示差异显著(P<0.05),相同小写字母或无字母表示差异不显著(P>0.05)。下表同。
	In the same column, values with different lowercase letters indicate significant difference (P<0.05), while the same lowercase letters or the same letters indicate no significant difference (P>0.05). The same as below.

2.2 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠体质量的影响

由表3可知,试验期间,各组小鼠体质量均呈上升趋势。试验结束时(第8周)小鼠体质量表现为:模型对照组>DMSO对照组>空白对照组>高山组>低山组>中山组>阳性对照组,其中,空白对照组与高山组差异不显著(P>0.05),模型对照组与DMSO对照组均显著高于其他组(P<0.05)。

表3 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠体质量的影响

Table 3 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on body weight of chronic sleep deprived miceg

项目 Items	第5周 Week 5	第6周 Week 6	第7周 Week 7	第8周 Week 8
空白对照组Blank control group	39.01±0.47^a	40.82±0.26^a	41.15±0.19^a	39.58±0.60^c
模型对照组Model control group	37.61±0.38^b	38.85±0.47^c	40.14±0.61^b	41.89±0.30^a
阳性对照组Positive control group	35.76±0.22^e	36.97±0.11^g	37.92±0.59^g	38.21±0.50^f
DMSO对照组DMSO control group	37.41±0.45^c	38.92±0.33^b	38.94±0.06^c	39.91±0.25^b
低山组Low-kaempferitrin group	37.56±0.33^b	37.73±0.22^f	38.51±0.16^e	38.95±0.07^d
中山组Medium-kaempferitrin group	36.95±0.12^d	37.81±0.54^e	38.24±0.33^f	38.78±0.39^e
高山组High-kaempferitrin group	37.41±0.18^c	38.51±0.19^d	38.89±0.19^d	39.56±0.24^c

2.3 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠胴体质量和体脂率的影响

由图1可知,试验结束后,各组小鼠胴体质量表现为:空白对照组>DMSO对照组>模型对照组>低山组>中山组>高山组>阳性对照组。其中,空白对照组显著高于高山组和阳性对照组(P<0.05)。试验结束后,各组小鼠体脂率表现为:模型对照组>DMSO对照组>低山组>高山组>中山组>阳性对照组>空白对照组。其中,模型对照组与DMSO对照组显著高于除低山组外的其他各组(P<0.05)。

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图1 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠胴体质量和体脂率的影响

数据柱标注不同小写字母表示差异显著(P<0.05),相同小写字母表示差异不显著(P>0.05)。下图同。

Fig.1 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on carcass weight and body fat rate of chronic sleep deprived mice

Value columns with different lowercase letters mean significant difference (P<0.05), while with the same lowercase letters mean no significant difference (P>0.05). The same as below.

2.4 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠脏器指数的影响

由表4可知,低山组、中山组和高山组小鼠心脏指数和肝脏指数均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05);中山组和高山组小鼠心脏指数和肝脏指数差异不显著(P>0.05)。

表4 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠脏器指数的影响

Table 4 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on organ indexes of chronic sleep deprived mice %

项目Items	心脏指数Heart index	肝脏指数Liver index
空白对照组Blank control group	0.71±0.01^a	4.65±0.01^a
模型对照组Model control group	0.54±0.01^d	3.98±0.01^e
阳性对照组Positive control group	0.72±0.01^a	4.49±0.01^b
DMSO对照组DMSO control group	0.52±0.01^d	4.01±0.01^e
低山组Low-kaempferitrin group	0.64±0.01^c	4.17±0.01^d
中山组Medium-kaempferitrin group	0.65±0.01^bc	4.22±0.01^c
高山组High-kaempferitrin group	0.66±0.01^b	4.21±0.01^c

2.5 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中抗氧化相关指标的影响

由表5可知,低山组、中山组和高山组小鼠心脏中SOD、GPX、HO-1、NQO1活性均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05),MDA含量显著低于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05);中山组和高山组小鼠心脏中T-AOC均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。此外,低山组和中山组小鼠心脏中GPX、HO-1活性差异不显著(P>0.05);中山组和高山组小鼠心脏中T-AOC差异不显著(P>0.05)。

表5 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中抗氧化相关指标的影响

Table 5 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on antioxidant-related indexes in heart of chronic sleep deprived mice

项目 Items	超氧化物歧化酶 SOD/ (U/mg prot)	谷胱甘肽过氧化物酶 GPX/ (U/mg prot)	血红素加氧酶-1 HO-1/ (U/g prot)	醌氧化还原酶1 NQO1/ (mIU/mg prot)	总抗氧化能力 T-AOC/ (nmol/g prot)	丙二醛 MDA/ (nmol/mg prot)
空白对照组 Blank control group	66.97±1.26^a	383.33±1.07^a	52.85±0.93^a	51.16±0.23^a	0.36±0.01^a	2.91±0.03^f
模型对照组 Model control group	41.21±1.02^f	283.44±1.78^d	28.85±1.40^e	36.86±0.31^e	0.23±0.02^d	5.51±0.15^a
阳性对照组 Positive control group	59.74±0.83^b	368.83±0.37^a	50.48±1.82^b	41.08±0.30^bc	0.32±0.01^b	3.35±0.07^e
DMSO对照组 DMSO control group	40.40±0.78^f	285.06±2.92^d	29.31±1.23^e	32.99±0.22^f	0.27±0.09^d	5.66±0.08^a
低山组 Low-kaempferitrin group	45.91±0.79^e	303.98±1.99^c	38.86±0.53^d	37.89±0.35^d	0.24±0.01^d	5.28±0.14^b
中山组 Medium-kaempferitrin group	51.58±0.92^d	314.57±2.95^c	39.58±0.63^d	41.57±0.32^b	0.27±0.02^c	4.87±0.09^c
高山组 High-kaempferitrin group	57.36±0.74^c	335.10±0.27^b	42.25±0.62^c	40.89±0.12^c	0.28±0.01^bc	4.46±0.11^d

2.6 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中抗氧化相关指标的影响

由表6可知,中山组和高山组小鼠肝脏中SOD、GPX、HO-1、NQO1活性和T-AOC均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05),MDA含量显著低于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。此外,低山组、中山组和高山组小鼠肝脏中SOD活性差异均不显著(P>0.05);中山组和高山组肝脏中GPX活性差异不显著(P>0.05);中山组和高山组小鼠肝脏中GPX活性、T-AOC和MDA含量差异不显著(P>0.05)。

表6 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中抗氧化相关指标的影响

Table 6 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on antioxidant-related indexes in liver of chronic sleep deprived mice

项目 Items	超氧化物歧化酶 SOD/ (U/mg prot)	谷胱甘肽过氧化物酶 GPX/ (U/mg prot)	血红素加氧酶-1 HO-1/ (U/g prot)	醌氧化还原酶1 NQO1/ (mIU/mg prot)	总抗氧化能力 T-AOC/ (nmol/g prot)	丙二醛 MDA/ (nmol/mg prot)
空白对照组 Blank control group	177.97±1.25^a	101.14±1.56^a	64.63±0.98^a	45.88±0.23^a	0.45±0.01^a	0.47±0.04^c
模型对照组 Model control group	150.01±1.52^d	73.52±3.24^d	24.13±1.64^f	27.26±0.61^f	0.31±0.01^f	0.56±0.01^a
阳性对照组 Positive control group	167.55±1.96^b	94.57±0.78^b	56.26±1.18^b	41.57±0.36^b	0.42±0.01^b	0.51±0.01^b
DMSO对照组 DMSO control group	146.20±0.58^d	73.00±1.16^d	29.23±0.80^e	29.25±0.28^e	0.31±0.01^e	0.57±0.01^a
低山组 Low-kaempferitrin group	156.76±1.47^c	78.84±0.98^cd	29.38±1.25^e	28.59±0.28^e	0.34±0.01^d	4.56±0.11^ab
中山组 Medium-kaempferitrin group	158.54±1.31^c	82.41±1.28^c	44.85±1.27^d	37.48±0.46^c	0.35±0.01^c	3.94±0.10^b
高山组 High-kaempferitrin group	160.43±0.54^c	84.36±0.96^c	50.66±0.72^c	34.10±0.23^d	0.35±0.01^c	3.62±0.09^b

2.7 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中抗氧化相关基因表达的影响

**2.7.1 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响**

由图2可知,低山组、中山组和高山组小鼠心脏中SOD-1、SOD-2 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。此外,中山组和高山组小鼠心脏中SOD-1、SOD-2 mRNA相对表达量差异不显著(P>0.05)。

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**图2 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中SOD-1、SOD-2 mRNA相对表达量的影响**

Fig.2 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on relative expression levels of SOD-1 and SOD-2 mRNA in heart of chronic sleep deprived mice

由图3可知,低山组、中山组和高山组小鼠心脏中GPX-1、GPX-4 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。此外,中山组和高山组小鼠心脏中GPX-1 mRNA相对表达量差异不显著(P>0.05)。

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**图3 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中GPX-1、GPX-4 mRNA相对表达量的影响**

Fig.3 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on relative expression levels of GPX-1 and GPX-4 mRNA in heart of chronic sleep deprived mice

由图4可知,低山组、中山组和高山组小鼠心脏中HO-1、Nrf2 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05);中山组和高山组小鼠心脏中NQO1 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。此外,中山组和高山组小鼠心脏中HO-1、Nrf2 mRNA相对表达量差异不显著(P>0.05)。

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**图4 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响**

Fig.4 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on relative expression levels of HO-1, NQO1 and Nrf2 mRNA in heart of chronic sleep deprived mice

**2.7.2 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响**

由图5可知,中山组和高山组小鼠肝脏中SOD-1 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05);低山组、中山组和高山组小鼠肝脏中SOD-2 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。此外,低山组、中山组和高山组小鼠肝脏中SOD-2 mRNA相对表达量差异不显著(P>0.05)。

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**图5 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中SOD-1、SOD-2 mRNA相对表达量的影响**

Fig.5 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on relative expression levels of SOD-1 and SOD-2 mRNA in liver of chronic sleep deprived mice

由图6可知,低山组、中山组和高山组小鼠肝脏中GPX-1 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05);中山组和高山组小鼠肝脏中GPX-4 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。此外,低山组、中山组和高山组小鼠肝脏中GPX-1 mRNA相对表达量差异不显著(P>0.05);中山组和高山组小鼠肝脏中GPX-4 mRNA相对表达量差异不显著(P>0.05)。

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**图6 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中GPX-1、GPX-4 mRNA相对表达量的影响**

Fig.6 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on relative expression levels of GPX-1 and GPX-4 mRNA in liver of chronic sleep deprived mice

由图7可知,低山组、中山组和高山组小鼠肝脏中HO-1、NQO1 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05);中山组和高山组小鼠肝脏中Nrf2 mRNA相对表达量均显著高于模型对照组和DMSO对照组(P<0.05)。此外,中山组和高山组小鼠肝脏中HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量差异不显著(P>0.05)。

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**图7 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响**

Fig.7 Effects of kaempferitrin from Siraitia grosvenorii on relative expression levels of HO-1, NQO1 and Nrf2 mRNA in liver of chronic sleep deprived mice

3 讨论

慢性睡眠剥夺使动物昼夜节律失衡并产生过量自由基和活性氧(ROS)。有研究表明,睡眠有助于促进抗氧化系统的运作,从而有效地抵御氧化应激的产生^[16]。Vaccaro等^[17]的研究表明,睡眠剥夺会导致ROS的积累和极大的氧化压力,造成机体的氧化应激损伤。王鑫梅等^[18]的研究表明,睡眠剥夺会导致小鼠肠道组织的氧化应激。本试验中,慢性睡眠剥夺导致小鼠体质量随时间延长逐渐上升,灌胃罗汉果山柰苷后慢性睡眠剥夺小鼠体质量、胴体质量以及体脂率均有不同程度的改善。其原因可能是慢性睡眠剥夺产生的过量自由基和ROS被罗汉果山柰苷清除,抑制其干扰大脑皮层分泌的调节细胞脂质代谢和能量平衡的相应激素或抑制其攻击糖、脂代谢器官,从而减轻胰岛素抵抗或脂质代谢紊乱,降低慢性睡眠剥夺小鼠摄食量,减少过度能量摄入,进而缓解小鼠体脂率和体质量的异常升高。孔晓妮等^[19]的研究表明,翻白草总黄酮具有良好的抗氧化应激作用,可有效改善糖、脂代谢异常。雷李涛等^[20]的研究表明,苦荞黄酮能够有效清除羟基自由基和超氧阴离子,改善葡萄糖代谢,其原因可能是过量自由基和ROS被清除。以上研究结果与本试验研究结果一致。心脏是促使血液循环的动力器官,其收缩过程会消耗氧气并产生大量的ROS,睡眠剥夺状态会对心肌细胞造成损伤并使其代谢紊乱,增加心血管疾病的发生率^[21]。睡眠剥夺还会引起肝脏的氧化应激,进而导致肝脏形态变化和功能损伤^[22]。本试验测定慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中SOD、GPX、HO-1、NQO1活性与T-AOC和MDA含量,结果表明罗汉果山柰苷能够显著提高慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中SOD、GPX、HO-1、NQO1活性和T-AOC,显著降低MDA含量。其原因可能是,罗汉果山柰苷清除了体内过多的自由基、超氧阴离子或单线态氧,抑制了脂质或蛋白质的过氧化反应。Gou等^[23]的研究表明,甘草总黄酮可以提高抗氧化酶的活性,减轻肝脏损伤小鼠肝脏组织的氧化应激损伤。李浩雨等^[24]的研究表明,榆荚仁黄酮可以提高慢性睡眠剥夺小鼠大脑、肝脏和肠道中HO-1、NQO1 mRNA相对表达量,提高小鼠抗氧化能力,从而减轻机体的损伤程度。以上研究结果与本试验结果一致。器官指数可作为反映小鼠生理状态的重要指标。本试验结果表明,慢性睡眠剥夺导致小鼠心脏指数和肝脏指数显著降低,灌胃罗汉果山柰苷后,慢性睡眠剥夺小鼠心脏指数和肝脏指数均显著增加,说明罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠上述器官均具有保护作用。余淑华等^[25]的研究表明,番石榴叶总黄酮可改善高血压大鼠心肌肥厚,提高其心脏指数。蒋志涛等^[26]的研究表明,垂盆草总黄酮能够提高小鼠肝脏指数,减轻肝脏损伤。上述研究结果与本试验结果一致。

Nrf2是抗氧化应激的中枢调节因子,而Nrf2信号通路是抗氧化通路中最重要的一种,它在受到氧化应激损伤刺激后被激活,将Nrf2从Kelch样ECH关联蛋白1(Keap1)中解离出来,进入细胞核内与抗氧化反应元件(ARE)结合来调控SOD、HO-1和GPX,进而增强机体的抗氧化能力^[27]。本试验结果表明,灌胃罗汉果山柰苷后,慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量显著上调。其原因可能是罗汉果山柰苷能够激活Nrf2信号通路,使Keap1构象改变,进而抑制Nrf2的泛素化,促进Nrf2的磷酸化,使Nrf2和Keap1解离,进入细胞核,增强Nrf2的核转位,并与相关基因启动子结合诱导下游抗氧化相关基因表达的调节,从而上调SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1的表达,进而提高相关抗氧化酶的活性,抗氧化酶活性的提高可以抑制脂质过氧化的产生,同时Nrf2信号通路相关抗氧化基因表达的上调降低了ROS水平,从而改善慢性睡眠剥夺小鼠的氧化应激状态。慢性睡眠剥夺小鼠灌胃4周罗汉果山柰苷后,心脏和肝脏中SOD-1、SOD-2、GPX-4、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量均上调,其中以中山组的表达量最高,呈非单调剂量关系,HO-1、GPX-1在不同器官中表达规律不同,在心脏中的表达量以中山组最高,在肝脏中的表达量以高山组最高,这可能是因为罗汉果山柰苷在不同器官中的作用效果不同。Chen等^[28]的研究表明,橙皮素激活Nrf2信号通路并调节其下游基因的表达,减轻顺铂诱导的肾脏毒性及氧化应激损伤。孙雨昕等^[29]的研究表明,甘草多糖具有提高机体对氧化应激和铁死亡的耐受力的能力,且与甘草多糖的剂量呈非单调剂量关系。Qin等^[30]的研究表明,白头翁总黄酮可能通过上调转录因子Nrf2和HO-1的表达来改善氧化损伤和保护神经系统。以上研究结果与本试验结果一致。

综上所述,罗汉果山柰苷能改善慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏的氧化应激状态;提高慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中T-AOC和SOD、GPX、HO-1、NQO1活性,降低MDA含量;上调慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量。

4 结论

罗汉果山柰苷可改善慢性睡眠剥夺所引起的小鼠氧化应激损伤,具有良好的抗氧化作用。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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Abstract

1 材料与方法

1.1 试验材料

1.2 试验设计

1.3 样品采集和检测指标

1.3.1 慢性睡眠剥夺小鼠胴体质量、脏器指数及体脂率的测定

1.3.2 慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中抗氧化相关指标的测定

1.3.3 慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中抗氧化相关基因表达的测定

表1 引物序列

1.4 数据统计与分析

2 结果与分析

2.1 慢性睡眠剥夺对小鼠体质量的影响

表2 慢性睡眠剥夺对小鼠体质量的影响

2.2 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠体质量的影响

表3 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠体质量的影响

2.3 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠胴体质量和体脂率的影响

图1 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠胴体质量和体脂率的影响

2.4 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠脏器指数的影响

表4 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠脏器指数的影响

2.5 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中抗氧化相关指标的影响

表5 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中抗氧化相关指标的影响

2.6 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中抗氧化相关指标的影响

表6 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中抗氧化相关指标的影响

2.7 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏和肝脏中抗氧化相关基因表达的影响

2.7.1 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响

图2 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中SOD-1、SOD-2 mRNA相对表达量的影响

图3 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中GPX-1、GPX-4 mRNA相对表达量的影响

图4 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响

2.7.2 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响

图5 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中SOD-1、SOD-2 mRNA相对表达量的影响

图6 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中GPX-1、GPX-4 mRNA相对表达量的影响

图7 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响

3 讨论

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**2.7.1 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响**

**图2 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中SOD-1、SOD-2 mRNA相对表达量的影响**

**图3 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中GPX-1、GPX-4 mRNA相对表达量的影响**

**图4 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠心脏中HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响**

**2.7.2 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中SOD-1、SOD-2、GPX-1、GPX-4、HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响**

**图5 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中SOD-1、SOD-2 mRNA相对表达量的影响**

**图6 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中GPX-1、GPX-4 mRNA相对表达量的影响**

**图7 罗汉果山柰苷对慢性睡眠剥夺小鼠肝脏中HO-1、NQO1、Nrf2 mRNA相对表达量的影响**