动物营养学报 >

2024 , Vol. 36 >Issue 9: 5535 - 5544

DOI: https://doi.org/10.12418/CJAN2024.472

综述

铁对畜禽肠道屏障的影响及作用机制研究进展

  • 代程程 , 1, 2 ,
  • 李姝熠 1, 2 ,
  • 王茜 1, 2 ,
  • 黄艳玲 , 1, 2, *
展开
  • 1 西南民族大学畜牧兽医学院,成都 610041
  • 2 青藏高原动物遗传资源保护与利用教育部重点实验室,动物科学国家民委重点实验室,成都 610041
* 黄艳玲,教授,博士生导师,E-mail:

代程程(1997—),女,四川德阳人,硕士研究生,研究方向为单胃动物营养。E-mail:

Office editor: 田艳明

收稿日期: 2024-03-28

  网络出版日期: 2024-09-08

基金资助

四川省科技厅重点研发项目-油菜秸秆饲料化高效利用技术研究与应用(2022YFN0063)

四川肉牛创新团队建设项目(sccxtd-2023-13)

牦牛高效养殖关键技术与集成应用研究

西南民族大学双一流项目(XM2023010)

西南民族大学青藏高原研究科技创新团队(2024CXTD17)

收起

Research Progress on Effects and Mechanisms of Iron on Intestinal Barrier in Livestock and Poultry

  • DAI Chengcheng , 1, 2 ,
  • LI Shuyi 1, 2 ,
  • WANG Xi 1, 2 ,
  • HUANG Yanling , 1, 2, *
Expand
  • 1 College of Animal and Veterinary Sciences, Southwest Minzu University, Chengdu 610041, China
  • 2 Key Laboratory of Animal Science of National Ethnic Affairs Commission, Key Laboratory of Qinghai-Tibetan Plateau Animal Genetic Resources Reservation and Utilization, Ministry of Education, Chengdu 610041, China
* professor, E-mail:

Received date: 2024-03-28

  Online published: 2024-09-08

Fold

摘要

肠道屏障的完整性对于动物的健康和生产性能至关重要。铁作为一种必需微量矿物元素,不仅在维持正常生理功能中起着关键作用,还与肠道屏障的完整性紧密相关。适量铁对肠道屏障有保护作用,而缺铁和高剂量铁均可能对肠道屏障的完整性和功能产生不良影响。本文介绍了铁的生物学功能,综述了铁对肠道屏障的影响以及可能涉及的作用机制,旨在为生产中合理利用铁制剂提供理论参考。

关键词： 铁; 肠道屏障; 作用机制

本文引用格式

代程程 , 李姝熠 , 王茜 , 黄艳玲 . 铁对畜禽肠道屏障的影响及作用机制研究进展[J]. 动物营养学报, 2024 , 36(9) : 5535 -5544 . DOI: 10.12418/CJAN2024.472

Abstract

The intestinal barrier integrity is essential for the health and performance of animals. Iron, as an essential trace element, not only plays a key role in maintaining normal physiological functions, but also is closely related to the integrity of the intestinal barrier. Moderate iron intake has a protective effect on the intestinal barrier, while both deficiency and excess of iron may adversely affect the integrity and function of the intestinal barrier. In this paper, the biological functions of iron, its effects on intestinal barrier and the possible mechanisms involved were reviewed, so as to provide theoretical reference for rational use of iron preparations in production.

Key words： iron; intestinal barrier; mechanism

肠道屏障是肠道发挥其正常生物学功能的重要前提。肠道屏障主要由肠道上皮细胞、肠道微生物群以及肠道黏液层等构成,这些要素共同协作,形成了一个复杂的保护系统。一旦肠道屏障受到损害,可能会导致肠道炎症、营养不良和免疫系统功能下降等。因此,维护肠道屏障的完整性和功能至关重要。铁主要在十二指肠和空肠上端被吸收[1],缺铁会改变细胞增殖和再生的效率[2];不适宜的铁成分或剂量通常会催化芬顿反应产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)[3-4],而ROS会破坏肠道紧密连接屏障,导致肠道屏障的损伤[5-6];而高剂量铁可能导致氧化应激,从而损害肠道屏障的完整性,使肠道通透性增加[7]。饲粮铁源和铁水平对畜禽肠道屏障的影响已经引起了广泛关注,目前已经有了一些研究结果。探讨铁对肠道屏障的影响及其机制,对于理解铁在动物体内的生理作用以及养殖生产具有重要意义。本文将从铁的生物学功能、肠道屏障的结构与功能、铁对肠道屏障的影响及可能涉及的机制进行综述,以期为相关领域的研究提供参考。

1 动物对铁的利用

铁作为人和动物机体必需的微量矿物元素之一,是血红蛋白、肌红蛋白、过氧化氢酶、过氧化物酶和细胞色素氧化酶等多种酶的基本组成部分[8]。体内大部分铁存在于红细胞的血红蛋白和肌肉的肌红蛋白中,少量循环铁与转铁蛋白结合,其余铁以铁蛋白和血铁黄素形式贮备于各种组织中[9]。铁在生物体内扮演着多种关键角色,包括参与氧的运输[10]、电子传递[8]、维持造血功能[11]及能量生成[10]等。

1.1 铁添加剂的不同来源

不同来源的铁作用效果存在差异。硫酸亚铁作为传统的无机铁添加剂,价格便宜、来源广泛,在饲粮的铁添加市场中占有主导地位;但其易吸潮、生物利用率低[12-13],影响了铁的利用。有机酸铁如富马酸亚铁和柠檬酸亚铁比无机铁更易吸收,但其生物活性较低。小肽铁是一种由铁离子与寡肽(主要为二肽和三肽)以配位共价键结合而成的产物,铁元素可以以小肽的形式被肠道黏膜快速吸收,因而利用率较高[14]。氨基酸螯合铁具有化学结构稳定、生物利用率高以及环境污染少等优点[15],在动物营养领域中引起了不小的关注。在选择铁添加剂时,通常需要综合考虑产品的性能、价格以及动物的生长阶段和饲养目标等因素。

1.2 铁的缺乏和高剂量

机体缺乏铁或高剂量摄入铁,都将影响机体的生理功能。在家禽、猪等动物上,尚未确立饲粮中铁缺乏或过量的剂量参考范围。由于铁参与机体血红蛋白的合成过程,因此血红蛋白水平被视为评估动物体内铁营养状况的敏感指标。NRC(2012)[16]规定,当血红蛋白水平为90、80和70 g/L时,分别表明铁水平充足、临界性贫血和贫血。当机体所需的铁供应不足,无法满足生理需求时,就会发生铁缺乏症状[17]。动物体内铁缺乏会发生缺铁性贫血,导致呼吸频率加快、皮肤苍白和肠道炎症,以及破坏其肠道屏障等,进而影响其生产性能[18⇓⇓-21]。
在实际生产中,矿物质饲料原料中铁污染严重(如磷酸二钙中铁含量约为10 000 mg/kg,石灰石中铁含量约为3 500 mg/kg)[22],饲料加工时也存在不同程度的铁污染,且配制饲粮时未考虑基础饲粮中所含的铁,直接按照我国饲养标准或美国NRC营养需要量添加甚至超量添加,这容易导致饲粮中铁含量过高。高剂量铁是有毒性的,它可以通过芬顿反应产生氢氧根离子和羟基自由基,与超氧阴离子发生反应,生成ROS等物质[23];而ROS的产生和消除不平衡会诱导氧化应激,导致炎症发生和肠道损伤,介导脂质过氧化,并可能诱导铁死亡[24⇓⇓⇓-28]。

1.3 铁的吸收

肠道可以消化饲料,确保动物机体获得充足的营养物质,同时能有效抵御外界病原体的侵入[29]。饲粮中的铁分为血红素铁和非血红素铁[30],其中血红素铁受饲粮中植酸、磷酸等的影响较小,容易被动物体吸收利用,而非血红素铁吸收率低[31]。血红素铁的主要吸收过程为血铁红素首先与十二指肠刷状缘膜结合,转化为铁卟啉形式,通过内吞被肠黏膜细胞所吸收[32]。非血红素铁分为三价铁(Fe3+)和二价铁(Fe2+),且多以Fe3+形式存在。Fe3+通过十二指肠细胞色素b(duodenal cytochrome b,Dcytb)还原为Fe2+,然后在二价金属离子转运蛋白1(divalent metal transporter 1,DMT-1)介导下转运至小肠上皮细胞内[1]。吸收入小肠细胞的铁根据机体的状态有不同的去向。当机体内铁充足时,铁与特异胞浆蛋白结合,储存在小肠细胞中铁蛋白内;而当机体对铁的需求增加时,小肠细胞基底侧的Fe2+首先经亚铁氧化酶转换为Fe3+,随后与转铁蛋白结合进入血液[1,33]。总得来说,血红素铁可以直接被肠黏膜细胞吸收,非血红素铁则主要依赖于特定的转运蛋白和有机物的结合。影响肠道铁吸收的因素包括铁源[34-35]、动物品种[36]和饲粮组成[34,37]等。

2 铁对肠道黏膜屏障功能的影响

肠道是消化和吸收营养物质的器官,同时也是机体防御的重要屏障。肠道屏障主要包括机械屏障、化学屏障、微生物屏障和免疫屏障,各屏障相互协作,共同建立起第一道防线,维护肠道健康。肠道黏膜屏障功能受损将阻碍营养物质的消化和吸收,导致病原体入侵,引起一系列代谢紊乱。缺铁和高剂量铁均会使机体肠道通透性增加[7],导致肠道屏障的损伤[38]。

2.1 机械屏障

机械屏障又称物理屏障,是在机体与外界环境之间起到物理保护作用的组织学屏障,能有效地隔离细菌及内毒素等有害物质侵入机体,通常由肠道上皮细胞和细胞间的紧密连接所构成。肠黏膜隐窝基底部的肠道干细胞会分化成吸收性肠细胞、杯状细胞、肠内分泌细胞、潘氏细胞和微皱襞细胞,这些细胞协同构建一种连续的单层结构,起到隔离肠腔与固有层的作用[39]。细胞间的连接包括紧密连接、黏附连接、桥粒和缝隙连接等[40],其中紧密连接被认为是肠道细胞间通透性的首要决定因素,分子通过跨细胞和由紧密连接调控的细胞间途径渗透到肠上皮细胞[41]。紧密连接主要由闭合小带蛋白(zonula occludens,ZO)、闭合蛋白(occludin)、封闭蛋白(claudin)和连接黏附分子(junctional adhesion molecular,JAM)等组成[42]。
无论铁缺乏还是高剂量铁,都会对畜禽的肠道物理屏障产生不良影响。Sun等[43]研究表明,与缺铁组相比,补铁可以改善断奶仔猪肠道物理屏障功能,且甘氨酸铁比硫酸亚铁具有更高的生物利用度(缺铁组饲粮含铁25.8 mg/kg,补铁组饲粮含铁100 mg/kg,试验期21 d)。Lei等[44]研究表明,随着饲粮铁含量的增加,肉鸡空肠黏膜紧密连接蛋白(ZO-1、occludin和claudin-1)的基因表达量线性降低(基础饲粮含铁79.6 mg/kg,试验期21 d)。Luo等[45]通过16周的灌胃试验,发现高剂量铁降低了小鼠空肠黏膜occludin、claudin-1和ZO-1 mRNA表达量。在另一项高剂量铁对结肠黏膜屏障影响的研究中,连续16周给小鼠灌胃过量柠檬酸铁以诱导铁过载模型,结果发现,口服高剂量柠檬酸铁减弱了小鼠结肠细胞间的紧密连接,破坏了结肠黏膜的物理屏障[46]。Li等[22]研究表明,给21日龄仔猪饲喂含铁20(铁缺乏)、120(正常铁)、520 mg/kg(高剂量铁)的饲粮36 d,缺铁组和高剂量铁组猪的肠道通透性增加。综上所述,铁缺乏和高剂量铁均会提高畜禽肠道通透性,降低紧密连接蛋白的基因表达,从而破坏肠道物理屏障功能,而适量铁则可以改善缺铁和高剂量铁对畜禽肠道物理屏障造成的不良影响。然而,铁影响肠道物理屏障可能涉及的作用机制还需要更深入的研究。

2.2 化学屏障

化学屏障由覆盖于肠腔表面的黏液层形成,主要由杯状细胞分泌的高度糖基化的黏蛋白、溶菌酶以及潘氏细胞分泌的抗菌肽、消化酶等共同组成[47]。正常情况下,黏液层保持动态平衡状态,以防止腔内细菌和肠上皮细胞接触,保证动物肠道健康[48]。黏蛋白具备防止胃酸和蛋白酶对胃肠道组织产生侵蚀作用的能力,能够与上皮细胞争夺结合位点,有效防止有害微生物的附着,并促进肠道内病原菌的清除[49]。
目前,关于铁对化学屏障影响的研究尚显不足,未发现更多有关铁对化学屏障影响的研究。Liu等[50]研究表明,与饲喂含2 mg/kg铁的缺铁饲粮相比,饲喂添加35 mg/kg柠檬酸铁的饲粮12周后可调节小鼠杯状细胞增殖和黏液层功能,对病原菌的入侵起到积极的防御作用,表明适量铁可以保护肠道化学屏障。而高剂量铁组小鼠结肠杯状细胞数量显著减少并伴有黏蛋白显著减少[45],表明高剂量铁导致结肠化学屏障受损。

2.3 微生物屏障

肠道微生物之间以及微生物和宿主之间形成相对平衡的微生态系统,是肠道抵御病原菌感染的微生物屏障[51]。肠道微生物具有防御和排斥外来病原菌的能力,同时能摄取在小肠中未能消化吸收的抗性淀粉、膳食纤维和蛋白质等营养物质。肠道微生物也能通过代谢生成短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)、次级胆汁酸(secondary bile acids,SBAs)、吲哚及其衍生物、维生素、多胺、多酚及其衍生物等产物。这些代谢产物既可为宿主提供能量,也可作为细胞内信号通路的调节因子,因此在维护肠道屏障功能方面具有至关重要的作用[52-53]。
众所周知,铁是微生物的必需营养素,肠道微生物组的分类结构对宿主饮食中铁的化学形态和总量很敏感。Gu等[21]给小鼠分别饲喂含0、50、5 000 mg/kg硫酸亚铁的饲粮后发现,过量的铁会促进病原菌的生长并导致肠道炎症,而缺铁则可能会阻碍细菌细胞的生长并降低微生物多样性。因此,保持均衡的铁状态对于保持肠道的生态平衡和促进整体健康至关重要。在仔猪上的研究表明,甘氨酸铁和糖蜜铁能维持肠道微生态平衡,提高盲肠SCFAs含量,其中糖蜜铁对提高有益菌属的相对丰度效果最为显著[54]。而给小鼠灌喂高剂量甘氨酸铁会引起结肠菌群结构和功能紊乱,导致结肠微生物屏障受损[46]。He等[55]研究发现,缺铁大鼠盲肠微生物Shannon指数显著降低,补铁8周后盲肠微生物Shannon指数恢复正常,表明缺铁会降低小鼠盲肠微生物菌群多样性。铁缺乏或过量均可以调节微生物的组成并引起菌群紊乱和致病菌定植。缺铁降低小鼠肠道有益菌如梭菌纲vadinBB60群(Clostridia_vadinBB60_group)、Dubosiella等的相对丰度,高剂量铁对有益菌的相对丰度有减弱的影响,包括乳杆菌属(Lactobacillus)、Dubosiella和双歧杆菌属(Bifidobacterium)等[21,56]。但是,缺铁可以提高有益菌乳杆菌属的相对丰度,这是因为乳杆菌属可感知肠道铁水平并减弱宿主对铁的吸收[20]。未来可以进一步探究铁对畜禽肠道微生物代谢产物的影响。

2.4 免疫屏障

免疫屏障主要包括分散在肠道黏膜上皮和固有层的免疫细胞、肠道相关淋巴组织以及免疫分子(如各类细胞因子和分泌型免疫球蛋白等)[57]。杯状细胞数量的变化在一定程度上可以反映肠道免疫屏障的完整程度[58]。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)可以通过调控紧密连接表达分布和细胞骨架重组等方式防止损伤肠道屏障[59]。以白细胞介素-10(IL-10)为主的抗炎因子则能够调节免疫平衡,降低肠道通透性[60]。分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A,sIgA)是肠黏膜中体液免疫主要效应物质,可以阻止病原体在肠黏膜表面黏附,维持肠道屏障完整性[61]。
铁的不足或过量可能影响免疫细胞的活性,从而影响机体健康[62-63]。研究发现,高剂量柠檬酸铁会上调小鼠空肠促炎因子白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)和TNF-α表达,下调抗炎因子白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)和sIgA表达,损伤小鼠的免疫屏障[45-46]。Zhang等[64]研究发现,450 mg/kg硫酸亚铁(高剂量)会减少小鼠空肠杯状细胞和潘氏细胞的数量,对小鼠肠道免疫屏障造成损伤。Cheng等[65]给缺铁小鼠灌胃1、2和3 mg/(kg BW·d)的阿胶肽铁发现,2 mg/(kg BW·d)组小鼠结肠黏膜sIgA含量显著高于缺铁组,但与2 mg/(kg BW·d)组相比,3 mg/(kg BW·d)组鼠结肠黏膜sIgA含量显著降低。总之,肠道屏障在维护肠道健康和稳定方面起着至关重要的作用。在实际养殖过程中,动物肠道屏障完整性仍然面临诸多挑战。

3 铁调控肠道黏膜屏障功能的作用机制

铁水平会影响肠黏膜上皮屏障功能,其作用机制是铁过量通过芬顿反应导致ROS增加[66],而据报道,铁缺乏也与ROS的产生有关[67-68]。线粒体ROS通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)通路中c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和p38 MAPK等激酶来调节细胞的增殖和生长,调节细胞死亡[69-70]。ROS也可通过多种途径介导转化生长因子-β(TGF-β)信号传导,包括氧化还原依赖性缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)积累,刺激基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)/CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)信号通路和激活Ras同源家族成员A(Ras homolog family member A,RhoA)-GTP酶[69]。MAPK信号通路可以调节肠道紧密连接蛋白表达或改变肠道细胞通透性,从而影响肠道紧密连接功能和稳定性[71]。另外,TGF-β在肠道损伤引起的炎症发展中扮演重要角色,肠道中的TGF-β表达在炎症期间往往会出现显著变化;TGF-β信号通路在肠上皮细胞的生长和分化以及损伤后肠上皮的修复和免疫调节中也发挥着重要作用[72]。

3.1 线粒体相关通路

铁对肠道屏障产生影响的机制可能源自其对线粒体功能的调节作用。线粒体作为细胞内调节代谢、免疫反应、应激响应以及凋亡的核心组成部分,通过传导ATP和ROS等分子信号,对维持肠上皮稳态发挥着至关重要的作用[73]。当线粒体中铁元素不足时,可能会对细胞的能量代谢产生不利影响。反之,铁过载则可能通过芬顿反应诱导ROS的产生,进而对肠道屏障产生潜在影响[74]。
研究表明,采用50、100、200 μmol/L枸橼酸铁铵处理Huh7.5细胞发现,铁过载抑制Huh7.5细胞增殖活性并促进细胞凋亡的机制可能与氧化应激有关[75]。与此结果类似,以100 μmol/L柠檬酸铁刺激细胞36 h后,细胞促凋亡因子的mRNA和蛋白表达显著增强,而抗凋亡因子显著减弱,此结果表明,细胞铁过载通过激活半胱天冬酶(Caspase)9/3信号通路诱导细胞凋亡,从而导致细胞间的紧密连接减弱[46]。关于缺铁是否能够激活Caspase9/3信号通路并诱导细胞凋亡,以及缺铁和高剂量铁是否通过诱导细胞凋亡对肠道屏障造成损伤,目前尚未有明确的结论。

3.2 MAPK信号通路

MAPK信号通路由细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2、p38 MAPK、JNK和ERK5组成[76]。ERK不仅能被胰岛素、有丝分裂原和生长因子诱导激活,进而影响细胞的增殖和分化[77],还涉及细胞内外病原体、炎症介质等引发的细胞反应,表明ERK通路的激活与炎症反应密切相关。p38 MAPK信号通路参与宿主的炎症反应、应激反应及细胞的凋亡过程,主要针对细胞的应激及致炎性细胞等因子等作出功能应答[78⇓-80]。JNK信号通路可被多种刺激信号激活,包括细胞因子、内毒素和ROS等[80]。JNK小分子先被上游多种激酶磷酸化,然后再激活下游底物,从而发挥病理生理作用[81]。
曹军军等[82]研究发现,采用高浓度枸橼酸铁铵(100、300、500 μmol/L)作用成骨细胞24 h后,磷酸化的ERK1/2、JNK和p38明显增加,说明高剂量铁可以激活MAPK通路从而引起成骨细胞凋亡;而加入抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)后,ERK1/2、JNK、p38蛋白的磷酸化明显减少,表明高剂量铁所引起的MAPK通路的激活可能是由于ROS水平的升高所引起的。缺铁和高剂量铁是否通过激活MAPK信号通路从而对肠道屏障造成损伤,目前尚未有明确的结论。为了更准确地理解这一机制,需要进一步研究来验证,并探索其他可能的影响因素。

3.3 TGF-β信号通路

TGF-β超家族包括TGF-β、骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)、生长分化因子(growth differentiation factors,GDFs)以及活化素等[83]。TGF-β广泛参与调控细胞增殖、分化、凋亡及免疫等生物过程。当TGF-β1的含量过高或其合成与降解过程失衡时,将引发组织纤维化的问题[84]。典型的TGF-β信号通路由Smad家族蛋白介导。在TGF-β的刺激下,Smad2和Smad3被磷酸化,磷酸化的Smad2和Smad3可以与Smad4形成复合物,然后易位到细胞核,调节基因表达[85]。
Horino等[86]用不同浓度的柠檬酸铁处理人肾近端小管上皮细胞发现,铁可以在蛋白和mRNA水平上降低人肾近端小管上皮细胞中TGF-β1的表达,表明铁可能通过TGF-β1抑制肾脏修复而加重肾脏损伤。Mehta等[87]将不同浓度的全铁转铁蛋白(0.005~5 g/L)添加到小鼠星状细胞培养基中,结果表明,高浓度的全铁转铁蛋白上调TGF-β mRNA表达量,并增加磷酸化Smad2的表达,从而证明高剂量铁激活TGF-β信号转导,直接促进星状细胞纤维形成。缺铁和高剂量铁是否通过激活TGF-β1信号通路从而对肠道屏障造成损伤,也尚未有明确的结论。可以推测,当机体铁缺乏或者铁过量时,可能通过相关信号通路(线粒体相关、MAPK或TGF-β)降低小肠黏膜上皮细胞增殖、紧密连接蛋白的表达,从而影响肠道屏障功能。

4 小结

铁作为生物体不可或缺的微量矿物元素,在维持畜禽的健康状况和生产性能等方面发挥着重要的作用。然而,铁缺乏或高剂量铁均可能对畜禽肠道屏障造成损害。因此,为确保畜禽在不同生长阶段对铁的需求得到满足,必须精确控制铁在饲粮中的添加量。这不仅可以科学合理地满足动物对铁需要,还能有效避免铁缺乏或过量所带来的负面影响和浪费,同时减少对环境造成的污染。而铁调节肠道黏膜屏障的具体机制仍是未来需要深入研究的方向。

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