紫檀芪(pterostilbene,PTE)是中药龙血提取物中的主要生物活性物质,是白藜芦醇的同分异构体,并且有着与白藜芦醇相似的抗炎和抗氧化的功能,由于其分子结构比较特殊,因此更加容易被动物机体吸收利用。PTE具有抗炎、抗氧化、保护神经、降脂和降糖等生物学活性[1⇓⇓-4]。例如,在糖尿病性认知障碍(diabetic cognitive impairment,DCI)小鼠模型中,PTE可改善DCI小鼠的认知功能障碍,降低血液中脂多糖水平,改善神经元损伤,还通过抑制结肠的Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)/核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)相关的信号通路,减少白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等炎症因子的产生和释放,从而缓解肠道炎症和和神经炎症[5]。此外,PTE能改善肠道微生物群的稳态,调节与炎症相关的差异代谢物和代谢途径,提高短链脂肪酸及其受体的含量,提高肠道紧密连接蛋白闭锁小带蛋白-1(zonula occludens protein-1,ZO-1)、封闭蛋白-1(Claudin-1)和闭合蛋白(Occludin)的蛋白表达量,进而缓解DCI小鼠的全身炎症[6]。PTE可以通过刺激核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)/依赖性血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)的上调来抑制氧化应激。同时,腺苷酸激活蛋白激酶(adenosine activated protein kinase,AMPK)是细胞代谢的主要调节因子,PTE在大鼠体内可提高AMPK的活性,从而使AMPK通过调节线粒体生物发生和Nrf2诱导的下游抗氧化防御机制来抑制应激大鼠的氧化应激。在动物模型中,PTE的生物学作用主要依赖Nrf2和HO-1来调节抗氧化防御机制[7]。同时也有体外研究表明,PTE具有抗真菌的能力,对葡萄灰霉病菌和匍匐茎白僵菌的菌丝生长以及萌发有较强的抑制作用;PTE对细菌的抑制能力也是比较强的,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长和活性有显著的抑制作用[8]。
PTE具有多种有益功能,是一种在动物生产上具有多种优势的天然提取物,具有成为优质饲料添加剂的潜力,但其在动物生产方面缺乏系统的综述。因此,本文通过对PTE的合成、来源、生物活性及其在动物生产中的应用研究进展做出全面完整综述,为未来将PTE用作动物生产和研究提供理论依据。
1 PTE的结构、来源和吸收代谢
1.1 结构和来源
1.1.1 结构
1.1.2 PTE的来源和人工合成
PTE于1940年首次从一种产于印度的落叶乔木袋翼果的木心中分离得到,次年通过合成证实了其结构。在植物中发现的PTE是高度共轭的化合物,PTE大多以反式形式存在,而不是以顺式形式存在。PTE水溶性较差,其溶解度仅为0.011 g/L[1]。
PTE的人工合成方法是以3,5-二甲氧基苄溴和对硝基苯甲醛为原料,经Witting-Hornor反应、还原、重氮化、水解得到目标物,并对目标物的结构采用红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)和电子轰击源质谱(EI-MS)进行了表征。此合成方法工艺简单、操作方便、生产成本低,具有较好的工业应用前景。
1.2 PTE的吸收和代谢
PTE在体内吸收迅速,但代谢残留并不严重。有研究指出,大鼠禁食12 h后静脉给予20 mg/kg BW的PTE,发现血清中的PTE会迅速消失,在30 min内,血清PTE浓度从最初的约100 μg/mL下降到约2 μg/mL。由于葡萄糖醛酸化或磺化的速度快,约75%是通过尿液和粪便排出体外,致使PTE的生物残留接近于零。因其较高的生物利用率和极低的代谢残留,具有用于饲料添加剂的潜力[5]。
2 PTE的生物学功能
2.1 PTE的抗氧化能力
氧化应激是体内氧化与抗氧化的平衡作用机制被破坏,体内的高活性物质如活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)产生过多,超出机体自身的清除能力,从而导致组织发生损伤。ROS包括羟自由基(·OH)、超氧阴离子自由基( )和过氧化氢(H2O2)等;RNS包括过氧化亚硝酸盐(ONOO-)、一氧化氮(NO)和二氧化氮(NO2)等。因此去除 和·OH可能是一种有效的预防疾病的方式。研究证明,PTE是一种优质的抗氧化剂,可以减轻机体氧化应激[17]。
PTE被认为是Nrf2的天然配体,通过调控Nrf2进一步上调HO-1等基因表达水平,同时也提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和过氧化氢酶(catalase,CAT)的活性,缓解氧化应激。且Nrf2在抗氧化作用中是主要的调控因子,控制细胞对氧化应激的适应能力[18]。PTE可以提高细胞中谷胱甘肽(glutathione,GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)、SOD和CAT的基因表达水平[19]。PTE还可以在大鼠肝微粒体和培养的人成纤维细胞中清除二苯基苦基苯肼(DPPH)自由基,并减少脂质过氧化[20]。PTE已被证明能有效清除过氧自由基(ROO·),并减少单线态氧诱导的过氧化作用,其能力与白藜芦醇相似[21]。总之,PTE具有抑制氧化损伤的生物学功能,在预防和治疗人类和动物疾病中发挥重要作用。
2.2 PTE的抗炎能力
炎症反应是指机体受到感染或损伤时出现的以防御为目的、激活中性粒细胞向炎症灶转移并释放活性物质,引起血管通透性增加、血浆渗入组织、纤维蛋白沉积和凝血酶生成等一系列局部病理变化。这些变化可导致微循环障碍,并进一步促进白细胞聚集和吞噬作用,从而发挥抗感染和清除坏死组织的作用。有研究报道,在急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)发病大鼠模型上应用PTE,可以治疗重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),PTE的处理显著抑制NF-κB表达,其主要机制是NF-κB在炎症因子、信号转导、活性氧家族、重金属、NO、白细胞介素等多种刺激下被转录/翻译因子激活,活化的NF-κB进入细胞核内与脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)结合,从而抑制体内炎症因子的释放,减少炎症,保护胰腺组织,减轻SAP诱导的组织损伤[22]。
PTE被发现能够在体内和体外的炎症损伤模型中发挥保护作用。在体外,PTE在小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7巨噬细胞)与小鼠胚胎成纤维细胞(3T3-L1脂肪细胞)共培养中表现出较强的炎症抑制作用,可显著抑制细胞因子TNF-α和IL-6的分泌,以及促炎基因环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、IL-6和TNF-α的表达,并降低巨噬细胞向脂肪细胞的迁移能力。在体内,PTE通过抑制偶氮甲烷(AOM)诱导的小鼠结肠癌中COX-2、NF-κB和iNOS等炎症调节因子,能够抑制结直肠异常隐窝灶和结肠癌的发生。另一项研究表明,PTE可减少AOM诱导的大鼠结肠炎导致的结肠肿瘤的多样性和细胞核抗原增殖,进一步降低黏膜中促炎细胞因子、TNF-α、IL-1β和IL-4的含量[9]。因此,PTE的抗炎活性在动物疾病中发挥重要作用。
2.3 PTE调节糖、脂代谢的能力
研究发现,小鼠在口服40 mg/kg的PTE 6周后,血浆中葡萄糖含量显著降低56.54%,但其胰岛素含量明显升高,这一现象证实了PTE结合其抗氧化作用对啮齿动物模型的降糖作用。其次在对果糖诱导的糖尿病大鼠进行PTE治疗中发现,PTE治疗成功改善了血糖控制和胰岛素敏感性,减少了肝脏氧化应激和代谢紊乱现象,PTE的抗氧化活性会提高组织恢复能力,防止器官的氧化损伤[28]。以上研究表明,PTE可通过提高机体的抗氧化活性,进而改善机体的糖、脂代谢。
3 PTE在动物生产中的应用
3.1 PTE对生长性能的影响
抗生素的使用导致动物产品中出现残留物和耐药细菌,因此我国和很多欧盟国家已禁止在饲料中添加抗生素。为了提高动物的生长性能,降低动物疾病发病率,寻找替代抗生素的饲料添加剂十分重要。植物性饲料添加剂是新开发的一种新的抗生素替代品,包括各种草药、香料及其衍生产品。植物提取物在动物体内的可能作用机制是改变肠道菌群、增加营养物质的吸收率和消化率。有学者研究PTE对断奶仔猪生长性能、免疫力、肠道微生物结构和营养物质消化率的影响,发现PTE添加组相较于其他组,平均日增重和平均日采食量均显著升高,且营养物质消化率也有所提高。这证实了PTE作为抗生素替代品显示出强大的潜力,可改善断奶应激对仔猪的免疫力、生长性能和微生物环境产生的不利影响[29]。也有研究发现,在肉仔鸡饲粮中添加PTE有利于增加最终体重,显著降低料重比,显著提高肉仔鸡的生长性能[30]。PTE由于其促进健康的特性而引起了极大的关注。因此,PTE可以作为饲粮中的抗生素替代品,促进处于应激状态的断奶仔猪的生长性能、免疫功能和微生物生态系统。同时,在探究金枪霉素对仔猪的影响时,发现PTE可以防止金枪霉素引起的体重下降和肠道应激反应[31]。综合这些研究,可以看出PTE在动物生产中显著提高动物的生长性能,推动了畜牧经济发展的进程。
3.2 PTE对肉品质的影响
随着人们对生活水平和质量要求的提高,膳食和健康逐渐成为人们关注的重点,人们对肉品质的要求和把控越来越严格。PTE作为一种有效的饲料添加剂,可以提高动物产品产量和品质,带动畜牧经济发展。研究发现,饲粮中添加PTE可提高肌肉抗氧化能力,降低糖酵解电位,从而改善猪肉品质,包括pH、滴水损失和肉色等[30]。在PTE对育肥猪肉品质、肌肉纤维特性及抗氧化能力的研究中发现,PTE是提高猪肉品质的有效饲料添加剂,其潜在机制可能是由于PTE会引起肌肉纤维特性和抗氧化能力的改变[32]。家禽养殖过程中,白藜芦醇可降低肌肉厌氧糖酵解代谢和提高肌肉抗氧化能力,预防肉鸡因运输应激导致的肉质损伤,PTE作为其衍生物,也具有相同效果。饲料中添加PTE可以显著提高鸡胸肉在屠宰24 h后的pH,并保留肉里更多的结合水。同一项研究还表明,PTE可以降低鸡胸肉的剪切力,提高嫩度,降低鸡胸肉的滴水损失,提高肉品质[33]。由此可见,PTE作为有益有效的饲料添加剂,可提高动物肉品质,改善动物产品的肉色、pH、嫩度、系水力力和营养价值。其作用机制可能与PTE提高了肌肉的抗氧化能力并增强了蛋白质结构的稳定性有关。
3.3 PTE对脂肪沉积的影响
现代人追求健康饮食,因此消费者更需要瘦肉率更多的产品。大量研究表明,肉品质与脂肪在体内沉积的速度关系密切。因此,开发能调节脂肪代谢的新型饲料添加剂是很重要的。天然酚类化合物PTE具有有益健康的作用,在动物模型中具有限制脂肪沉积的能力。PTE可改善胰岛素的抗多聚作用,进一步抑制葡萄糖进入血脂,消除胰岛素的生脂作用[33]。大量研究表明,PTE可以在预防或控制肥胖及其合并症中发挥作用。有研究报道,叙利亚仓鼠被喂食致肥性饲粮后,体重没有变化,但血清低密度脂蛋白胆固醇含量显著降低,高密度脂蛋白胆固醇含量略有上升;同时在小鼠模型中用PTE处理之后,观察肠道菌群的变化,其体重也有显著下降[34]。PTE这种植物抗毒素的主要作用是降低脂质,能够阻断脂肪的生成,减少体外来源的牛胚胎的赤道脂质和ROS的积累。在胚胎培养基中添加PTE后,细胞内ROS含量和凋亡率下降。此外,PTE是体外受精牛胚胎的降脂剂,加快在牛生产中胚胎发育的进程,在牛的繁育工作中有积极的影响[35]。PTE的治疗还可延缓血脂水平的升高、脂质过氧化和血液抗氧化剂的耗竭,从而有助于重建氧化还原稳态。在高血脂白化兔模型中,PTE有降血脂和增强抗氧化能力的作用[36];还有研究表明,在高血糖诱导的兔视网膜早期脂质过氧化过程中,PTE具有显著的预防作用[37]。PTE能有效调控能量代谢和抑制脂肪的沉积,该作用已在各种动物模型的研究中得到证实,有益于动物生产产品的品质及风味等,进而促进动物生产经济市场的发展。
3.4 PTE对肠道健康的影响
肠道被认为是重要的内分泌器官、细菌储存仓及机体最大的免疫器官,约70%的淋巴分布于此,机体有50%的免疫细胞都附着在肠道上,且产生机体80%的抗体。肠道氧化应激被认为是肠道疾病的关键驱动因素,会导致氧化还原平衡失调,从而引起肠道炎症和细胞损伤。此外,氧化应激还会破坏肠道黏膜屏障,增加病原体入侵的风险,加重肠道炎症反应,影响肠道功能。肠道炎症的发生对肠道健康也有很重要的影响。肠道炎症的发生,是病原体入侵的反应性和共生肠道微生物的耐受性平衡被破坏,发生急性炎症,即病理性炎症,这种情况会诱导动物生长速度变慢、肉质受损等不利影响。此外,肠道菌群的平衡对于动物的健康极其重要,肠道菌群失调会导致代谢紊乱,肠道屏障受损,细菌及其产物穿过肠道屏障移位,加剧肠外损伤等风险[38]。
研究发现,添加PTE在很大程度上可以维护肠道内环境的稳态,促进肠道健康。PTE可直接抑菌杀菌,改善肠道氧化应激和炎症,维持肠道菌群平衡,保障肠道健康[39]。在探究PTE对衣毒素(tunicamycin,TM)诱导的仔猪体内肠道内质网应激、肠屏障损伤和体外猪小肠上皮细胞(IPEC-J2细胞)的影响时,发现PTE可改善TM致毒仔猪肠道屏障和杯状细胞功能的完整性,还能抑制内质网应激[40]。此外,在肉鸡模型中发现,饲粮中添加PTE可能对氧化应激条件下的肉鸡肠道黏膜功能、形态及肠道微生物组成具有积极作影响,该研究观察到有益的形态学变化,绒毛长度、直径、隐窝深度和杯状细胞直径有所增加,说明PTE有助于增强肠道功能、形态和生理状态[41]。还有研究探究了PTE对托霉素诱导的仔猪肠道内耳应激和肠道屏障损伤的影响,发现PTE可以改善托霉素诱导肠道屏障完整性和杯状细胞功能,同时会恢复氧化还原平衡和自噬通量,并降低IPEC-J2细胞的凋亡[42]。由此可见,PTE是一种天然抗氧化剂,同时也会影响肠道菌群并减轻炎症,在肠道健康中发挥了很重要的保护作用。
综上所述,在动物生产中,PTE可调节动物的生长性能、肉品质、脂肪沉积和肠道健康(图2),是一种潜在的优质饲料添加剂。
4 小结与展望
近年来PTE因其抗氧化、降糖、抗炎等多种生物活性,加上PTE的生物利用度较高和稳定的特性,其应用受到了很大的关注。PTE在各种疾病治疗和人类膳食保健方面的研究和系统论述的报道已经不在少数,但是对于PTE在家畜生产的应用研究较为缺乏。PTE的天然来源有限,但多种合成方式成为PTE稳定、大量获取的可能性方式。因此可以预测,未来PTE在动物生产以及饲粮研发方面将拥有较大的实用价值和广阔的应用空间。
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