胆汁酸作为一种两性类固醇酸[1],不仅是胆汁的主要成分,还在机体代谢中发挥着关键作用。胆汁酸是通过肝脏中的胆酸和鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)经一系列酶促反应生成。进食后,胆汁酸释放至肠道,协助脂肪乳化,并作为重要的信号分子参与多种代谢途径的调控。调节肝脏中胆汁酸的水平,能够改善糖和脂代谢紊乱,从而促进机体健康[2]。与此同时,肠道微生物作为维持机体健康的重要组成部分,其作用不容忽视。这些微生物包括细菌、真菌、病毒和原虫,广泛定植于动物胃肠道。它们不仅参与消化代谢、营养吸收、免疫调节和屏障功能的维护,还深度影响胆汁酸的转化、再吸收及代谢途径。胆汁酸的多样性与产生过程依赖于宿主和肠道微生物的协同代谢。研究表明,膳食干预,如低蛋白质膳食,可通过调控肠道微生物群及胆汁酸代谢,进而影响肝脏脂质代谢[2],这种相互作用为理解机体代谢调控提供了新的研究视角。
进一步的研究显示,胆汁淤积引发的肠道微生物群失调对机体具有长期性影响。Yang等[3]通过胆汁淤积小鼠的粪便移植研究表明,胆汁淤积能够引发小肠细菌过度生长、肠道微生物多样性下降以及群落结构失衡等。这些变化与肝脏炎症、损伤及胆汁酸积聚密切相关,再次强调了肠道微生物与胆汁酸代谢间的紧密联系。此外,肠道微生物的变化不仅调控胆汁酸的组成,还影响核受体的激活、肠肝循环效率及胆汁酸的再利用[4]。这些微生物通过胆汁酸受体对肠道疾病及全身健康产生显著影响。未来对肠道微生物和胆汁酸在营养调控及疾病中的作用展开深入研究,有望揭示机体代谢与健康调控的新机制,为疾病防治和营养干预提供科学依据。
本文深入探讨了肠道微生物对胆汁酸代谢的调控作用,重点分析其在肝脏代谢和肠道疾病中的重要影响,旨在阐明胆汁酸与肠道微生物在协同代谢中的复杂关系,以及这种关系在代谢调控中的关键作用。本文的总结与见解以期能够为未来研究提供新的视角,尤其是在肠道微生物及胆汁酸调控肝脏代谢、营养干预及代谢性疾病防治领域,推动相关机制的深入解析与应用探索。
1 肠道微生物与胆汁酸代谢
1.1 肠道微生物对胆汁酸代谢的作用
肠道微生物作为动物肠道中不可或缺的共生伙伴,在维持机体健康和代谢平衡方面发挥了重要作用。特别是在胆汁酸代谢中,肠道微生物能够将肝脏分泌的原发性胆汁酸(如CDCA)和胆酸通过去羟基化、脱缩合等反应转化为脱氧胆酸和石胆酸等次级胆汁酸(secondary bile acids,SBAs)。这些SBAs不仅对脂质的消化吸收至关重要,还在调节宿主代谢、免疫反应和信号传导方面扮演了关键角色[4]。
近年来,随着宏基因组学和代谢组学技术的快速发展,科学家逐渐揭示了肠道微生物与胆汁酸代谢之间的复杂互动关系。研究表明,肠道菌群的组成和功能可显著影响胆汁酸的种类和浓度,而胆汁酸的组成反过来也会影响肠道菌群的生态结构[5]。Zhao等[6]运用非靶向代谢组学方法探讨了亚急性瘤胃酸中毒(subacute ruminal acidosis,SARA)相关乳腺炎模型中的代谢变化,当给小鼠补充次生胆汁酸产生的闪烁梭菌(Clostridium scindens)时,能够激活G蛋白偶联受体5(G protein-coupled receptor 5,GPR5),从而缓解金黄色葡萄球菌诱导的小鼠乳腺炎。Yu等[5]研究发现,肝脏生长激素信号可以直接调节甾醇12α-羟化酶(sterol 12α-hydroxylase,CYP8B1)的表达,影响胆汁酸的代谢,进而影响肠道微生物群落和胆汁酸代谢的平衡。除此之外,胆汁酸可通过其抗菌特性选择性地抑制某些微生物的生长,同时促进对其耐受的菌群繁殖。研究表明,脱氧胆酸通过促进肠道微生物中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)生长富集,导致肠道微生物组成发生显著变化,进而增强了SBAs的产生,从而实现对胆汁酸代谢的调控[7]。值得注意的是,高脂饮食(high-fat diet,HFD)和30%蔗糖饮水都会导致脂质代谢失调,肝脏中猪胆酸水平降低,且与产胆盐水解酶(bile salt hydrolase,BSH)细菌乳酸杆菌和双歧杆菌的相对丰度降低密切相关,进一步证明胆汁酸和肠道微生物之间的相互依赖关系[8]。另外,慢性热应激也会对肉鸡的胆汁酸代谢稳态造成破坏,并证明与肠道微生物群的改变密切相关[9]。
对于反刍动物而言,肠道微生物不仅包括常见的肠道菌群,还涵盖了具有特殊功能的瘤胃微生物群。胆汁酸通过多种机制调控瘤胃微生物的群落结构、代谢活性和功能,在反刍动物的消化和健康中发挥重要作用。据报道,在瘤胃液中添加不同剂量的外源性胆汁酸后,通过测定氨氮水平和胆汁酸代谢组学,发现脱硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)等与胆汁酸代谢相关的菌群相对丰度显著提高[10],表明胆汁酸能够改变瘤胃微生物群落结构,并影响与胆汁酸代谢相关基因的表达。此外,添加胆汁酸显著提高了瘤胃产气量和挥发性脂肪酸的产量,这表明胆汁酸可能通过促进瘤胃微生物对纤维素的降解,提高了能量物质的利用率[11]。因此,胆汁酸通过调控瘤胃微生物群落结构和代谢功能,促进纤维素分解,从而提升反刍动物的消化效率和能量吸收。
值得注意的是,胆囊切除后,胆汁酸与肠道微生物之间的动态平衡可能会受到扰动,但机体通常能够通过适应性调节重新建立新的平衡。胆囊的主要功能是储存和浓缩胆汁,并在进食时释放胆汁以辅助脂肪消化[12]。胆囊切除后,胆汁不再储存在胆囊中,而是由肝脏持续分泌并直接排入肠道。这一变化可能会影响胆汁酸的分泌模式,从而对肠道微生物群的组成和功能产生影响。然而,机体具有强大的适应能力,可以逐渐调整以适应新的胆汁酸环境。Xu等[13]的研究探讨了胆囊切除对肠道微生物群和胆汁酸代谢的长期影响,结果发现,术后1个月,接受胆囊切除术患者的肠道微生物多样性显著降低,其中拟杆菌门(Bacteroidetes)的比例下降,而厚壁菌门(Firmicutes)的比例上升;到术后12个月,肠道微生物群的组成趋于稳定,拟杆菌门的比例有所回升,厚壁菌门的比例下降,但仍与未接受手术的对照组存在差异。这表明,尽管胆囊切除会引起肠道微生物群的显著变化,肠道菌群能够逐步调整以适应胆汁酸分泌模式的改变,最终形成一种新的动态平衡。
综上所述,肠道微生物在胆汁酸代谢中发挥着重要作用,而胆汁酸代谢的平衡又直接影响着机体的生理功能和健康状况。这种双向作用形成了一种动态平衡,对宿主的代谢健康至关重要。因此,深入研究肠道微生物与胆汁酸代谢之间的关系,对于理解机体内部环境的稳定和疾病的发生发展具有重要的意义。
1.2 肠道微生物对胆汁酸代谢的差异影响
肠道微生物是一个复杂且动态的生态系统,其中多种菌属通过特定的机制参与胆汁酸的转化与代谢调控。不同菌属对胆汁酸的代谢能力和作用方式存在显著差异。例如,梭菌属(Clostridium)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)能够通过胆汁酸去结合酶分解结合型胆汁酸,而乳杆菌属(Lactobacillus)和拟杆菌属(Bacteroides)则参与SBAs的生成[9]。双歧杆菌和拟杆菌的增多可能与其胆汁酸去结合酶的活性有关,有助于胆汁酸的转化;同时,其他菌群的减少可能减少了不利于胆固醇代谢的SBAs生成。此外,不同微生物门与特定胆汁酸代谢相关性显著。例如,浮霉菌门(Planctomycetes)、变形菌门(Proteobacteria)和互养菌门(Synergistetes)与甘氨熊脱氧胆酸(glycoursodeoxycholic acid,GUDCA)水平之间存在显著的正相关[14]。GUDCA是一种SBAs,具有抗炎和调节代谢的潜在作用[15]。这些菌门的相对丰度与GUDCA水平的相关性提示,可以通过调节这些微生物的群落结构,间接影响GUDCA的代谢水平,其功能可能通过调控胆汁酸的生成、转化或分布体现,从而改善胆汁酸代谢相关的代谢紊乱,如糖尿病、肝脏脂肪变性和动脉粥样硬化等[15]。
与此同时,肠道微生物的变化也被发现与某些胆汁酸池中化合物水平的波动密切相关。研究表明,CDCA水平的升高与肠道微生物群的某些特定变化显著相关[16],如产乙酸菌属(Acetobacter)和乳球菌属(Lactococcus)相对丰度提高,以及脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)NK4A136群相对丰度降低,均与CDCA和血清中石胆酸水平的变化密切相关[17]。这些发现表明,通过调控肠道微生物群的组成与相对丰度,可以影响胆汁酸的代谢途径及其水平。值得注意的是,砷暴露被发现显著影响胆汁酸代谢,其主要表现为未结合初级胆汁酸(primary bile acids,PBAs)水平的显著变化,并在血清和肝脏中一致性地降低了SBAs的水平;同时,研究还表明,厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度与血清胆汁酸水平具有显著相关性[18]。这些发现进一步强调了环境毒物对胆汁酸代谢及肠道微生物群的双重影响,这种关联为研究人员提供了新的研究方向,即通过解析环境因素如毒物与微生物群及胆汁酸代谢的复杂关系,为环境暴露相关疾病的早期检测和干预提供理论依据。
在畜牧业中,围产期奶牛因过度脂肪分解导致的肠道微生物组变化与产后免疫抑制之间的潜在联系备受关注。Gu等[19]通过单细胞测序、16S扩增子测序、宏基因组学和靶向代谢组学等技术,研究发现,从脂肪分解过度的奶牛中分离的免疫细胞功能显著下调,同时SBAs的生物合成被显著激活;此外,该研究还鉴定出一些与SBAs合成密切相关的关键肠道微生物,包括拟杆菌OF04-15BH(Bacteroides sp. OF04-15BH)、Paraprevotella clara、Paraprevotella xylaniphila和密螺旋体JC4(Treponema sp. JC4)。这一发现揭示了围产期奶牛脂肪分解过度与肠道微生物组和免疫抑制之间的复杂关系,为未来畜牧业健康管理和疾病防控提供了新的方向。
进一步研究表明,SBAs的增加与肠道中某些菌属的相对丰度变化密切相关,如肠球菌属(Enterococcus)、阿克曼菌属(Akkermansia)、伊格尔兹氏菌属(Eggerthella)和乳杆菌属,这些菌属可能在SBAs的生成和调控中发挥重要作用[20]。同时,大叶黄茶多糖(yellow tea polysaccharide,YTP)被发现能够通过调节与BSH相关的微生物,激活胆汁酸合成的替代代谢途径,相关性分析进一步揭示了多个微生物与特定胆汁酸单体的显著关联,包括Muribaculaceae、假单胞菌属(Pseudomonas)、Eubacterium_coprostanoligenes_group和梭菌目(Clostridiales)等[21]。这些结果不仅揭示了YTP调节胆汁酸代谢机制的作用,还表明这些微生物可能成为未来药物研发和疾病治疗的重要靶点。
此外,研究还发现,肠道微生物群在PBAs向SBAs转化过程中具有关键作用。例如,布劳特氏菌属(Blautia)、拟杆菌属(Bacteroides)和副萨特氏菌属(Parabacteroides)相对丰度提高,以及厚壁菌门/拟杆菌门值和嗜冷菌属(Psychrobacter)、芽孢杆菌属(Bacillus)和Monoglobus相对丰度降低,导致总胆汁酸和PBAs水平下降,同时SBAs与PBAs的比例显著提高[22]。这些发现表明,通过调控肠道微生物群的组成和相对丰度,可以有效地改变胆汁酸的代谢路径,从而为代谢紊乱和相关疾病的干预提供新的策略。
2 肠道微生物与胆汁酸受体
2.1 肠道微生物与法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)
FXR是胆汁酸的关键感应受体,在调控胆汁酸、脂质和糖代谢中发挥核心作用。研究表明,肠道微生物与胆汁酸的串扰通过FXR影响多种代谢过程。Xu等[23]通过粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation,FMT)建立了血脂异常的小鼠模型,发现该模型中Faecalibaculum和瘤胃球菌科UCG-010的相对丰度提高,通过肝脏FXR-小异二聚体伴侣(small heterodimer partner,SHP)轴提高了血清中胆酸、CDCA和脱氧胆酸的水平,减少了胆汁酸合成,但增加了胆固醇积累;此外,HFD环境下,Muribaculum相对丰度降低,导致猪去氧胆酸减少、胆汁酸合成增加,同时通过FXR-成纤维细胞生长因子19(FGF19)轴增强脂质吸收。Zhang等[24]研究发现,人参的生物活性成分通过改变肠道微生物组成和功能,调控FXR/胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)通路,显著改善胆汁酸的肠肝循环,降低总胆汁酸水平,并优化了结合和非结合胆汁酸的比例。川陈皮素(nobiletin,NOB)也被证实对代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)小鼠具有治疗作用,NOB不仅能够恢复MAFLD小鼠肠道微生物的多样性,而且通过增加BSH的产生来增强胆汁酸代谢相关的细菌数量;进一步的研究还表明,NOB能够下调FXR及其相关SHP在肝脏中的表达,并相应地增强了下游酶CYP7A1和细胞色素P450 27A1(CYP27A1)的表达[25]。
值得注意的是,胆汁酸代谢物7-酮脱氧胆酸被证实为FXR的拮抗剂,它通过抑制肠道胆汁酸受体FXR的信号传导来促进肠上皮的修复,并进而激活Wnt信号通路,从而有利于肠道干细胞的自我更新[26]。在另一项研究中,Wang等[27]采用90只健康的140日龄蛋鸡作为研究对象,并将它们随机分为3组,包括对照组(饲喂基础饲粮)、高能低蛋白质(high-energy and low-protein,HELP)组以及HELP+小檗碱(berberine,BBR)组(在高能低蛋白质饲粮中以BBR替代玉米),结果表明,添加BBR能够有效减轻蛋鸡的肝脏损伤和脂肪变性;更为重要的是,BBR显著提高了放线菌门(Actinobacteria)和罗姆布茨菌属(Romboutsia)的相对丰度,通过调节肠道微生物群和胆汁酸代谢,特别是牛磺鹅去氧胆酸和α-鼠胆酸,改善了肝脏损伤和脂肪变性。此外,Bai等[28]研究发现,添加人参皂苷Rh4可通过调节肠道微生物介导的胆汁酸代谢来促进熊去氧胆酸的产生,进而以肠道微生物依赖的方式抑制结直肠癌的发生,这一过程的实现还伴随着FXR的激活以及Toll样受体4(TLR4)-核因子-κB(NF-κB)信号通路的调节。此外,Xu等[29]的研究揭示了L-茶氨酸能够通过降低与BSH活性相关的肠道微生物(如乳杆菌、链球菌、拟杆菌、梭菌和肠杆菌)的数量来减少BSH的活性,进而提高回肠结合胆汁酸的水平,从而改善肠道健康。另有研究首次揭示了营养感应机制,雷帕霉素机械靶点复合物1(mTORC1)通过FXR感应胞外胆汁酸的能力,同时Sestrin 2(SESN2)作为细胞应激蛋白,其表达受FXR调控,连接了胆汁酸代谢与细胞自噬[30]。
2.2 肠道微生物与Takeda G蛋白偶联受体5(Takeda G-protein-coupled receptor 5,TGR5)
肠道微生物代谢产物SBAs通过激活TGR5促进能量和脂质代谢,并减少肝脏脂肪积累。研究表明,TGR5受体与胆汁酸代谢的相互作用影响葡萄糖代谢和胰岛素释放[31]。例如,肠道微生物与胆汁酸受体TGR5-解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)信号通路之间存在着密切关联[31];而肝蛋白磷酸酶1调节亚基3G(hepatic protein phosphatase 1 regulatory subunit 3G,PPP1R3G)则通过改变肠道微生态,抑制肝脂肪变性并提高了能量代谢[32];此外,肠道微生物失衡会影响胆汁酸在回肠的积累,从而通过FXR和TGR5调控葡萄糖代谢并增强胰高血糖素样肽-1的释放[32]。这种调控机制在代谢紊乱相关疾病的发生中发挥重要作用[33]。此外,肠道微生物群改变可能加重结肠黏膜屏障功能障碍和内脏高敏感性,诱发腹泻型肠易激综合征,进一步强调了微生物与胆汁酸代谢的关联性[34]。因此,通过调控肠道微生物群和胆汁酸代谢,可以有效预防和治疗代谢相关疾病。这不仅为代谢性疾病的干预提供了新策略,也加深了对肠道微生物与胆汁酸受体复杂关系的理解,为动物及人类健康带来更多可能性。
3 肠道微生物、胆汁酸与肠肝疾病互作关系
3.1 肠道微生物、胆汁酸与肠道屏障损伤
肠道微生物群在维护肠道屏障完整性中发挥重要作用,其代谢活动通过调控胆汁酸的合成和代谢,对肠道屏障的保护和修复至关重要[35]。研究表明,携带BSH基因的肠道微生物能够通过调节胆汁酸代谢,减轻代谢性疾病并增强肠道屏障的功能[36]。例如,苦丁茶中的双咖啡酰奎宁酸通过优化肠道微生物群,促进结合胆汁酸的肠肝循环,降低胆固醇水平,并减少肝脏中胆汁酸的淤积[36]。短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)和胆汁酸是肠道微生物代谢的重要产物,在肠道屏障损伤中具有关键作用。据报道,百里香多酚提取物被发现可以通过促进SCFAs的生成,增强肠道屏障功能,并减少炎症,保护肝脏和促进胆汁酸的排出[37]。此外,成纤维生长因子21通过调控肠道微生物群的组成,增强肠道屏障功能并减少肠道损伤,其保护作用为改善相关代谢性疾病提供了新的思路[38]。因此,不同的肠道微生物群对肝脏胆汁酸水平和肠道屏障完整性有不同的影响[39]。例如,特定微生物可通过优化胆汁酸代谢和增强屏障功能,缓解HFD相关的疾病并降低肠道屏障损伤风险[37,40-42]。
总体而言,调节肠道微生物群和胆汁酸代谢是维护肠道屏障完整性和功能的关键调节因子。这种调节不仅有助于预防和治疗肠道屏障损伤相关疾病,还能改善肝脏功能和整体代谢健康。
3.2 肠道微生物、胆汁酸与肠肝炎症
肠道微生物群通过胆汁酸代谢影响肝脏和肠道炎症,在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis,MASH)的发展过程中具有重要作用。Nie等[45]利用基于点击化学的创新富集策略,成功构建了炔探针,并鉴定出多种微生物衍生的胆汁酸,其中包括一种全新发现的3-琥珀酰胆酸(3-succinylated cholic acid,3-sucCA),其是一种由胆酸与琥珀酸在酶催化下生成的代谢产物;研究发现,3-sucCA水平与MAFLD患者的肝脏损伤呈负相关,表明其可能具有保护作用;进一步研究表明,3-sucCA能够促进嗜黏蛋白阿克曼菌的生长,这是一种与肠道健康密切相关的有益微生物;通过提高黏蛋白阿克曼菌的相对丰度,3-sucCA在包括MAFLD和MASH在内的多种代谢性疾病中展现出显著的保护作用。这一发现表明,3-sucCA作为一种胆汁酸代谢产物,不仅在减轻MAFLD-MASH的发展中发挥重要作用,还为研究肠道微生物与代谢性疾病的关系提供了新思路。这一研究为开发针对代谢性疾病的治疗策略提供了重要的科学依据。
此外,在犬IBD的治疗方面,通过添加葡萄籽原花青素,显著增加了具有潜在抗炎特性和参与胆汁酸代谢的细菌的相对丰度,包括瘤胃球菌科、粪杆菌属(Faecalibacterium)和瘤胃球菌属扭链群(Ruminococcus_torques_group)等;而且,粪便中鹅脱氧胆酸及其微生物转化产物石胆酸的产量增加,这可能有助于减轻犬肠道炎症,具有重要的临床应用价值[46-47]。此外,特定营养成分如鞣酸也被发现可以通过调节肠道微生物多样性和激活胆汁酸代谢途径,有效改善溃疡性结肠炎的症状。研究表明,胆汁酸能够调节肠系膜淋巴结和固有层中的3型固有淋巴细胞,这一机制解释了鞣酸在缓解溃疡性结肠炎中的多重作用,并为膳食营养在溃疡性结肠炎治疗中的应用提供了新视角[48-49]。综上所述,通过调节肠道微生物组成与代谢,以及胆汁酸和SCFAs的合理利用,可以有效缓解炎症性肠道疾病及相关肠肝炎症。
4 小结与展望
肠道微生物在调节胆汁酸代谢中起着核心作用,其分泌的代谢酶介导了胆汁酸的解偶联、脱羟基和差向异构化等转化过程。这些转化不仅影响胆汁酸的合成与代谢,还深刻作用于代谢性疾病、炎症性肠病以及肝脏疾病等多种病理生理过程[50]。肠道微生物与饮食密切相关,不同菌属对胆汁酸代谢的调节能力存在显著差异。例如,微生物代谢产物SBAs和SCFAs通过激活FXR和TGR5等受体,进一步参与能量代谢、脂质调控及肠道屏障功能的维护。这种作用机制表明,肠道微生物通过胆汁酸代谢轴,在代谢性疾病的发生和发展中扮演着关键角色。
目前研究已明确,肠道微生物-胆汁酸轴的失衡可能引发肠道屏障功能障碍、肝脏脂质代谢异常及炎症性疾病的加剧。针对肠道微生物-胆汁酸轴的调控策略,如通过益生菌应用、膳食干预和胆汁酸代谢调节剂等方式,已在缓解代谢紊乱和肠肝疾病方面展现出潜力。然而,仍有诸多问题尚未解决:如肠道微生物对胆汁酸代谢的具体调控机制、SBAs和受体信号通路的动态交互机制,以及这些机制在机体营养调控和疾病干预中的全局性作用等。未来的研究应聚焦于肠道微生物与胆汁酸代谢网络的系统性和动态性作用,结合多组学技术和生物信息学工具,深入探索其复杂的调控机制。此外,还需针对不同代谢性疾病和病理过程,开发精准的微生态调控和代谢干预手段。这些研究不仅能够揭示肠道微生物与胆汁酸之间更为精细的关系,还将为临床精准治疗和绿色健康养殖提供坚实的理论基础。通过深化对肠道微生物-胆汁酸轴的研究,有望开发更高效的干预策略,提升人类和动物的代谢健康水平,为未来的疾病预防和治疗带来新的契机。
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