胰腺炎是猫的一种常见病,其根据组织学表现可分为急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)和慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)。AP的特征是中性粒细胞性炎症和不同数量的胰腺腺泡细胞和胰周脂肪坏死[1];CP的特征是淋巴细胞炎症、纤维化和腺泡萎缩。猫胰腺炎的临床症状十分严重,常见的症状是嗜睡和食欲不振,其次是体重减轻和腹泻[2]。此外,猫胰腺炎死亡率较高,在一项关于猫胰腺炎的研究中,AP和CP总死亡率约为22.00%[3]。通过对临床的调查发现,猫胰腺炎发病原因复杂,长期使用药物、食入高脂肪食物,胰腺损伤、感染、高脂血症,胰腺胆管等因素都可以引发猫胰腺炎。大量的临床和试验数据表明,营养管理措施对于患胰腺炎的动物和人类都是至关重要的。本文对猫AP和CP的发病原因以及从营养的角度进行预防和发病后的营养调控进行了综述,以期为后续猫AP和CP的预防和治疗提供思路。
1 猫胰腺炎成因
研究表明,患有胰腺炎的猫没有年龄、性别或品种的易感倾向[1]。任何年龄、品种或性别的猫都可能患胰腺炎,某些年龄段(中老年猫)可能易患此病。此外,还没有建立猫胰腺炎与身体状况的评分、饮食不规范或药物史的联系[2]。食用高热量、高脂肪的食物是引发猫胰腺炎的重要原因之一。临床试验发现,胰腺手术操作和胰腺活检是引发胰腺炎发生的重要因素[1]。交通事故或从高楼坠落后的猫胰腺损伤可能导致胰腺缺血,已被确定为病因[4]。已报道2例猫局部使用有机磷胆碱酯酶抑制剂倍硫磷后发生胰腺炎[2]。研究发现,被毒蛇极北蝰(Vipera berus)咬伤的患者,出现胰腺炎症、水肿或纤维化可增加胰腺间质和导管压力,导致胰腺血流受损和进一步的胰腺炎症[5]。在其他物种和猫的试验模型中,高钙血症很少引起AP。
2 猫胰腺炎与营养调控
胰腺炎的营养调控已经争论几十年。最初的研究认为,禁食可以减少食物对胰腺的刺激和胰酶释放,从而减轻胰腺的自身消化。但已有研究得出结论,AP的发病机制是胰蛋白酶原在胰腺内的过早激活,导致胰腺自身消化,而不是胰酶的刺激所引发[9]。因此,禁食是不会减轻胰腺炎的症状,相反禁食不仅可能导致营养不良,而且还可能损害胃肠道屏障功能,从而使疾病恶化。此后的研究认为,肠外营养(parenteral nutrition,PN)治疗是提供营养素的最佳方法,因为PN可以满足机体的代谢需求,减轻胰腺负担,但随着PN时间的逐渐延长,会引起几种并发症,包括中心静脉导管相关感染的发生或代谢并发症,如高血糖和高电解质失衡综合征[10]。近些年的试验证明,缺乏肠内营养素有可能导致肠道萎缩,与PN相比,肠内营养(enteral nutrition,EN)与死亡率和多器官衰竭率的显著降低有关,EN在减轻胰腺炎患者的胰腺坏死感染方面比PN更有效[11]。EN不仅能保护肠道屏障功能,保持肠道上皮的结构完整性,还能恢复肠道微生物群落和肠道蠕动[12]。除了降低胰腺坏死感染的风险外,与使用全肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)的患者(80.00%)相比,全肠内营养(total enteral nutrition,TEN)还与发生器官衰竭的风险降低(21.00 %)相关,由此可见,与TPN相比,TEN在减轻重症AP患者的胰腺坏死感染方面更有效[13]。这是由于EN在降低胰腺坏死感染率、多器官衰竭、死亡率并缩短住院时间等方面明显优于PN[14]。综上可知,对于较长时间厌食或没有食欲的胰腺炎患病猫,应该考虑对患猫实施EN支持,除非存在EN禁忌症或不耐受。
2.1 蛋白质
猫患胰腺炎会导致蛋白质分解和吸收障碍,因此,提供更高含量的蛋白质食物用于维持、愈合、组织修复、白蛋白合成和纠正蛋白质丢失,对于猫的康复至关重要。研究表明,适度增加蛋白质摄入量可以改善胰腺炎患病猫的体重和营养状况。为预防猫胰腺炎的发生,美国饲料管理协会(AAFCO)建议:生长期的猫饲粮中粗蛋白质推荐含量最低为30.00%,成年期最低为26.00%。
2.1.1 谷氨酰胺(Gln)
Gln是血浆含量最丰富的氨基酸,其对细胞保护、抗氧化、肠黏膜完整性的保护、促炎细胞因子的抑制以及免疫系统的改善等过程都发挥着重要作用,因此,常用于试验性和临床胰腺炎的治疗。Liu等[15]研究表明,饲粮补充Gln可降低AP患者的死亡率和并发症的发生,改善患者的营养状况,缩短住院时间。另一项针对大鼠AP的研究发现,使用Gln可以明显改善大鼠AP血清钙浓度、血压、血清尿素浓度等多项指标,并降低死亡率[16]。使用富含Gln的PN溶液治疗的重症胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)患者显示出C反应蛋白浓度、氮平衡和抗炎细胞因子白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)浓度的显著改善以及感染性并发症的减少,但Gln在溶液中相对不稳定,通常必须以二肽的形式提供以维持稳定性[17]。Zhao等[18]研究发现,在复苏液中与正常生理盐水和羟乙基淀粉一起补充Gln,在缓解炎症和维持SAP患者的肠道屏障方面更有效。综上所述,为了预防猫胰腺炎的发生,Gln的适量添加可能对猫机体健康具有促进作用。
2.1.2 精氨酸(Arg)
Arg是猫的一种必需氨基酸,猫合成Arg的能力非常有限,这与猫乳中Arg的浓度高的情况相一致。Hegazi等[19]研究认为,与标准EN相比,大手术后补充Arg的临床优势是有显著的治疗效果,能降低并发症风险和缩短住院时间。在低蛋白质(23.00%粗蛋白质)或高蛋白质(60.00%粗蛋白质)饮食中补充Arg,对猫的免疫调节和淋巴细胞增殖、巨噬细胞活化有益[20-21]。Arg是尿素循环的中间产物,缺乏Arg会导致患者食物摄入量减少、高氨血症和肝性脑病的发生[22]。尽管如此,在给予Arg时应谨慎使用,特别是在高炎症状态下的患者,因为Arg构成了一氧化氮(NO)的底物,NO生成过多可导致全身性低血压和组织损伤[23]。综上所述,为了防止疾病的发生,欧洲宠物食品工业联合会(FEDIAF)建议:生长期猫饲粮中Arg含量不应少于1.30%;成年期不少于1.00%,最大摄入量不超过3.50%。
2.2 脂肪
猫可消化含量较高的膳食脂肪,其对膳食脂肪的需求量和耐受性均较高。多年来的共识是禁止饲喂胰腺炎患病动物高脂饮食,然而并未发现高脂饮食与自然发生的胰腺炎之间的关系。在一项AP患病猫使用鼻饲的研究中,猫可以耐受饲喂高脂(饲喂总能量的45.00%)流食[24]。为了猫的机体健康,AAFCO建议:生长期和成年期猫的饲粮脂肪含量最低为9.00%,但还需进一步研究以确定猫饲粮脂肪的最高摄入量。
2.2.1 ω-3不饱和脂肪酸
ω-3脂肪酸已被证明在AP早期具有减少炎症的作用,并且可以改善新发器官衰竭、感染性并发症和死亡率的发生率[25]。已有大量试验证明,静脉注射含有脂质乳剂的鱼油,可以给AP患者补充ω-3脂肪酸,与对照组相比,脂质乳剂鱼油的给药导致炎症减少、疾病减轻、新器官衰竭减少、重症监护入院率降低、重症监护住院时间缩短和总住院时间缩短[26]。Wang等[27]研究表明,采用PN补充ω-3脂肪酸给AP患者,6 d后测量血清二十碳五烯酸(EPA)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反应蛋白的浓度,结果表明ω-3脂肪酸通过提高EPA和降低促炎细胞因子的浓度而降低了过度炎症反应,这与呼吸功能的改善和持续肾脏替代疗法(CRRT)时间的缩短一起表明,患者对胰腺和器官损伤的全身反应减弱;此外,通过改变饮食中ω-3与ω-6脂肪酸的比例也可能通过减少促炎症代谢物的产生来调节炎症反应。综上可知,建议在猫日常饮食中保证必需脂肪酸的充分摄入,ω-3多不饱和脂肪酸主要是α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸,一项研究表明,猫粮中EPA的理想含量为200~1 000 mg;此外,长链多不饱和脂肪酸衍生物,特别是脂素、化解素和保护素的添加,也可能对炎症过程产生有益作用。
2.2.2 短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)
SCFAs包括乙酸、丙酸和丁酸,是肠道菌群分解膳食纤维的主要代谢物,对维持肠道健康起重要作用。近年来多项研究发现,SCFAs在AP过程中具有保护性作用,主要表现在通过抑制全身炎症反应减轻AP过程中胰腺和肠道屏障损伤[28]。以往的研究表明,AP患者在发病时肠道菌群失衡,SCFAs浓度降低,而与轻症患者相比,重症患者产生SCFAs的细菌数量和SCFAs浓度明显减少,同时伴随着肠黏膜屏障功能损伤和全身性炎症反应,但SCFAs代谢紊乱在AP发生发展中的确切作用及机制不明。Pan等[29]将AP动物模型分为3组:对照组、AP组和AP+SCFAs组,结果表明,SCFAs可减轻AP,主要表现为降低血清淀粉酶和脂肪酶活性、减轻胰腺水肿、降低胰腺和结肠肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)浓度以及抑制NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体的激活。Sawa等[30]研究发现,抗高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)中和抗体能够显著降低血清谷丙转氨酶(ALT)和肌酐(Cr)浓度的升高,表明抑制HMGB1表达可能改善器官功能。另一项研究发现,丁酸钠可通过调节HMGB1和其他炎症细胞因子反应来抑制核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)活化并减少SAP中的胰腺损伤[31]。综上可知,直接或间接补充SCFAs可能是一种预防猫胰腺炎的有效方式。
2.3 膳食纤维
2.4 硒(Se)
2.5 维生素C
维生素C作为重要的免疫营养素和抗氧化剂与AP成反比关系,其对保持肠黏膜的完整性和减少细菌易位作用显著。Musil等[36]发现,AP患者血浆中的维生素A和维生素C的浓度显著低于健康患者。一项使用单剂维生素C(10 g/d)连续5 d的静脉注射试验显示,与对照组(1 g/d)相比,AP患者住院时间缩短,疾病恶化得到控制;大剂量维生素C对AP有治疗效果,潜在的机制可能包括促进AP患者的抗氧化能力、阻断血浆中的脂质过氧化和改善细胞免疫功能[37]。Gui等[38]研究表明,给予高剂量维生素C可显著改善SAP大鼠血小板的过度活化,并改善SAP的微循环障碍,此外,大剂量维生素C通过抑制SAP大鼠血浆中淀粉酶、脂肪酶、TNF-α和IL-6的释放来降低SAP大鼠胰腺损伤和死亡率。因此,维生素C可能是预防猫胰腺炎发生的重要补充剂。
2.6 维生素D
维生素D作为一种类固醇激素,具有调节细胞增殖、钙磷水平、分化、凋亡和自噬,以及拮抗炎症、纤维化和癌症的作用[39],并在多种慢性炎症疾病中起重要作用,包括心血管疾病、糖尿病、癌症、感染和自身免疫性疾病等[40]。AP和CP都是由胰腺腺泡细胞损伤引起的,胰腺腺泡、导管和星状细胞与免疫系统之间的相互关联使炎症反应持续存在,导致局部胰腺炎症、全身炎症或慢性疾病。维生素D及其类似物在AP和CP的发生发展过程中都起着重要作用,其可抑制胰腺星状细胞活化并减少细胞外基质沉积,从而发挥抗炎作用,并抑制胰腺纤维化活性来促进胰腺稳态[41]。在一项针对CP患者的研究中发现,维生素D缺乏症(22.00%)是最常见的微量营养素缺乏症,其次是锌缺乏症(20.00%)和镁缺乏症(17.00%)。在患有AP的犬中检测到血清维生素D显示出明显的线性下降趋势,这可能与动物AP的钙失衡和死亡率升高有关[42]。研究发现,牛奶维生素D的摄入量与胆结石相关类型成反比,这表明维生素D的摄入量对预防胆结石的重要性[43]。最近的一项小鼠研究表明,维生素D受体定向治疗可减轻胰腺导管腺癌的纤维化和炎症[44]。综上可知,AP和CP患病猫应尽早补充维生素D。为了猫机体健康并预防胰腺炎的发生,AAFCO建议:生长期和成年期猫维生素D含量最低为280.00 IU/kg,最高不超过30 080.00 IU/kg。
2.7 益生菌
肠屏障功能障碍可能诱发细菌易位和感染性坏死,是AP和CP发病和死亡的主要原因。有研究发现,益生菌可能有助于改善肠道完整性和免疫功能,从而防止细菌易位。Werawatganon等[45]研究发现,相较于对照组,患AP小鼠的炎症、水肿和脂肪坏死程度显著提升,血清淀粉酶和胰腺髓过氧化物酶活性显著升高,回肠闭塞素和闭合蛋白-1(claudin-1)浓度显著降低;相比于AP组,益生菌组血清淀粉酶和胰腺髓过氧化物酶活性显著降低,回肠闭塞素浓度显著升高,胰腺组织病理学变化有所改善。一项研究表明,联合益生菌制剂对AP大鼠具有潜在保护作用,可减少肠道黏膜损伤,保护肠道黏膜屏障功能,并减轻局部胰腺损伤和全身炎症反应[46]。一些在动物和人类上的研究表明,益生菌对胰腺炎有潜在益处,益生菌预处理通过主要涉及黏膜谷胱甘肽生物合成的机制减少AP诱导的肠道屏障功能障碍并防止氧化应激[47]。而另一些研究表明,使用益生菌来预防胰腺炎的发生仍存在争议,补充益生菌不仅不能减少感染,甚至会增加胰腺炎患者的肠缺血和死亡风险[48]。因此,仍需大量的动物试验来验证益生菌对胰腺炎患病猫的治疗作用。
2.8 钴胺素(维生素B12)
钴胺素是一种水溶性维生素,参与构成多种代谢反应的酶的重要组成部分,并在细胞代谢(如DNA合成、甲基化)中起重要作用。研究发现,在人类CP患者中,钴胺素的缺乏时有发生[49]。同样,在患有CP和并发胃肠疾病的猫中也有发生钴胺素的缺乏,因此,建议对患有CP的猫血清中的钴胺素浓度进行评估。对于需要补充钴胺素的患CP的猫通常采用静脉注射和口服补充2种途径,患CP猫的静脉注射途径是每周皮下注射1次钴胺素,每次250.00 μg,持续6周,之后1个月重复1次,并在最后1次给药后1个月重新评估血清钴胺素浓度,以确定是否需要进一步补充或检查;患CP猫的口服补充途径是每天给予1次钴胺素,每次250.00 μg,持续12周,并在完成补充后1周重新检查血清钴胺素浓度以确定下一步的治疗方案[50]。
3 小结
尽管研究认为AP和CP是猫的常见病,但由于其发病原因诸多,发病机制复杂,目前仍没有治疗猫胰腺炎的有效方案。关于猫胰腺炎的病因和发病机制的大部分已知信息是从其他物种的自发性疾病或包括猫在内的试验动物模型中推断出来的。关于胰腺炎患病猫的营养管理措施,通常采用EN,其不仅为患病动物提供能量和营养,还可改善疾病预后;对于不耐受EN的患病猫需要使用PN,直到可以耐受EN。猫AP的营养调控主要涉及蛋白质、脂肪和维生素等营养素的补充。关于CP患病猫的营养调控,大多数治疗方法旨在限制炎症和减少纤维化,并已在动物模型中进行了测试。因此,未来需要在宠物身上进行更多的研究,探索更加有效的治疗方案,以助于预防猫AP和CP的发生。