Chinese Journal of Animal Nutrition >

2024 , Vol. 36 >Issue 7: 4706 - 4715

DOI: https://doi.org/10.12418/CJAN2024.403

RESEARCH PAPER

Network Pharmacology Analysis and Verification of Immunomodulatory Mechanism of Cortex Dictamni

  • ZHANG Peng , 1 ,
  • ZHANG Haoyue 2 ,
  • WANG Siyuan 1 ,
  • TENG Mingfang 1 ,
  • CHEN Yulin 1 ,
  • LYU Qiufeng , 2, *
Expand
  • 1 College of Life Engineering Fushun, Shenyang Institute of Technology, Fushun 113122, China
  • 2 College of Animal Science and Veterinary, Shenyang Agricultural University, Shenyang 110866, China
*E-mail:

Received date: 2024-01-19

  Online published: 2024-07-09

Fold

Abstract

This experiment was conducted to investigate the immunomodulatory ability and its mechanism of Cortex Dictamni. Eleven active ingredients of Cortex Dictamni were screened out from the TCMSP database, 318 related target genes were predicted from the GeneCard database and OMIM database, and 63 common targets of diseases and drugs were obtained through screening with drug targets. Cytoscape software was used to construct the “drug-active ingredients-target” network. GO functional enrichment analysis results were screened and KEGG pathway enrichment analysis was performed using the Perl computer programming language. The immunosuppressed mouse model was established by intraperitoneal injection of cyclophosphamide, and the immunosuppressed mice were treated with different doses (1.3, 2.6 and 5.2 g/kg BW, calculated by the amount of crude drug) of extract of Cortex Dictamni by gavage for 2 weeks, and then the body weight, immune organ indexes, serum cytokine contents, and blood routine indexes of mice were detected. The results showed that baicalein, β-sitosterol, luteolin, alpinine, proalpinine, quercetin and other major compounds in Cortex Dictamni were involved in interleukin-17 (IL-17) and tumor necrosis factor (TNF) signaling pathways by regulating key targets such as AKT1, IL6, IL1B, JUN, PTGS2, VEGFA and so on. The immunosuppression test showed that compared with the model group, the 5.2 g/kg BW of Cortex Dictamni extract had no significant effects on the weight gain of mice (P>0.05), but had extremely significant effects on the liver and spleen indexes (P<0.01); in addition, the 5.2 g/kg BW of Cortex Dictamni extract could extremely significantly increase the contents of serum interleukin-2 (IL-2), interferon-γ (IFN-γ), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and immunoglobulin A (IgA) of mice (P<0.01). This study shows the characteristics of multi-component and multi-target immune regulation of Cortex Dictamni, which provides a scientific basis for the application of Cortex Dictamni in healthy livestock and poultry breeding.

Key words： Cortex Dictamni extract; network pharmacology; immune regulation; mice

Cite this article

ZHANG Peng , ZHANG Haoyue , WANG Siyuan , TENG Mingfang , CHEN Yulin , LYU Qiufeng . Network Pharmacology Analysis and Verification of Immunomodulatory Mechanism of Cortex Dictamni[J]. Chinese Journal of Animal Nutrition, 2024 , 36(7) : 4706 -4715 . DOI: 10.12418/CJAN2024.403

近年来,全球集约化饲养模式的不断推广虽然提高了生产效率,但是也增加了动物的患病风险。我国具有丰富的中草药资源,目前已经逐步代替抗生素作为饲料添加剂。中草药因具备多种生物学特性,如抗炎、抑菌、抗氧化和提高免疫力等,在畜牧养殖中发挥着积极的作用,尤其是在调节免疫功能方面。中草药中的生物活性成分黄酮、多糖、皂苷、生物碱等均有提高免疫的药理作用[1⇓-3]。白鲜为芸香科多年生草本植物,多生长于东北山区,在辽东一带广为栽培。白鲜皮(Cortex Dictamni)为白鲜的干燥根皮,现代药理学研究表明,白鲜皮含有丰富的生物碱和黄酮类化合物,如白鲜明碱、胡芦巴碱、秦皮酮、黄柏酮等[4]。近年来,学者们已经发现白鲜皮在抗炎、抗癌以及保护皮肤方面有很强的效果[5]。然而,关于白鲜皮对动物免疫调节能力的相关研究并没有报道,因此本研究采用网络药理学和试验验证相结合的研究策略,探讨白鲜皮的活性成分以及其在免疫调节中的作用机制,以期为其作为饲料添加剂应用于生产实践提供理论基础。

1 材料与方法

1.1 化合物数据库建设

本研究采用网络药理学分析药用植物白鲜皮的免疫调节能力。通过使用TCMSP数据库(http://tcmspw.com)查找白鲜皮的活性成分。通过设定口服生物利用度(OB)对TCMSP数据库中的活性成分进行筛选,这个指标的数值越大,说明这种活性成分的效果越佳;同时使用类药性(DL)对活性成分进行再次筛选。所采用的标准是OB≥30%,DL≥0.18。

1.2 免疫调节靶点查找

以“immunoregulation(免疫调节)”为检索关键词,使用GeneCard数据库(https://www.genecards.org/)以及OMIM数据库(https://www.omim.org/)等工具来搜索免疫调节靶点并下载靶点的数据,然后进行整理和总结。

1.3 药物-免疫调节交集靶点的确定及PPI网络构建

从药物靶点文件中把标签信息分离出来备用,从GeneCard数据库中将免疫调节靶点对应的标签信息分离出来备用;使用R语言VennDiagram程序包对数据进行处理并作出Venn图,得到药物免疫调节-交集靶点。设置物种为“Homo sapiens”,使用Cytoscape作图,显示出药物-活性成分-靶点的可视化网络,并进行分析。

1.4 GO与KEGG通路富集分析

使用R语言BiocManager数据包对药物靶点和疾病靶点的数据进行转化,展示出其基因ID,便于后期数据富集分析;在R语言中安装相应数据包,设置相应参数,进行GO基因功能的富集,作出柱状图和散点图。使用Perl计算机程式语言筛选GO富集的结果,得到对应基因的作用。将前面几步所得的数据进行整理,通过R语言和Perl语言作图,比对有效基因及蛋白,并作出信号通路图,整理归类得出结论。

1.5 小鼠体内验证试验

1.5.1 药物与试剂

参考曹娟等[6]和苏伟梁等[7]的提取工艺来制备白鲜皮提取物:将白鲜皮用粉碎机进行粉碎后,选用8目筛网过筛,过筛后的白鲜皮粉末保存备用。按照料液比1∶40将粉末放入65%乙醇溶液中浸泡30 min,然后超声波(功率为400 W)提取40 min,重复提取2次,合并2次滤液后将滤液浓缩烘干研制成细粉。小鼠白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)、免疫球蛋白A(IgA)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)检测试剂盒购自北京索莱宝生物科技有限公司产品,环磷酰胺(批号:C849559-25 mg)购自上海麦克林生化科技有限公司,其他试剂均购买于国药集团化学试剂有限公司。

1.5.2 试验动物

试验动物为从辽宁长生生物科技股份有限公司购入的无特定病原体(SPF)级雄性昆明小鼠,共计50只,体重18~22 g,实验动物许可证号:SCXK(辽)2023-0001。

1.5.3 动物分组和处理

50只雄性昆明小鼠在24 ℃、无病原体、12 h明/12 h暗循环的房间中适应至少1周后随机分成5组,分别为空白对照组、模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组,每组10只。试验期间小鼠饲喂标准的小鼠饲粮,并自由饮水。试验第1~3天,空白对照组腹腔注射生理盐水,其他4个组腹腔注射环磷酰胺80 mg/kg BW;试验第4~17天,空白对照组和模型组灌胃双蒸水,高剂量组、中剂量组、低剂量组分别灌胃1.3、2.6、5.2 g/kg BW(按生药量计)白鲜皮提取物。第18天小鼠进行眼球取血,890×g离心10 min,收集血清,在-20 ℃条件下冷冻保存。动物试验根据实验动物使用和福利的国际规定进行,并得到沈阳工学院伦理委员会的伦理批准(SITLLBA2023101,批准日期:2023年7月1日)。

1.5.4 体重测定

分别称取各组小鼠在试验第1、5、9、13、17天的体重。

1.5.5 免疫器官指数测定

采血后屠宰小鼠,取脾脏、肝脏、胸腺进行称重,按下列公式计算免疫器官指数:
免疫器官指数(mg/g)=免疫器官重量(mg)/体重(g)。

1.5.6 血常规指标检测

采集各组小鼠血液,放入含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中,随后将QBC管插入移液器后吸取适量血液,离心5 min(13 400×g)后使用爱德士干式血细胞分析仪检测。

1.5.7 血清免疫指标测定

采用酶联免疫吸附测定法检测小鼠血清中IL-2、IFN-γ、TNF-α、IgA的含量,试验步骤根据试剂盒说明书进行操作。

1.6 数据统计与分析

采用SPSS 17.0软件对动物试验所得数据进行单因素方差分析,并采用Duncan氏法进行多重比较,试验结果以“平均值±标准差”表示,P<0.05为差异显著。

2 结果与分析

2.1 白鲜皮活性成分和靶点筛选结果

通过TCMSP数据库检索白鲜皮的活性成分,以OB≥30%、DL≥0.18为筛选标准,共获得11个活性成分,其中靶点大于20个的活性成分只有6个,分别为黄芩素(wogonin)、β-谷甾醇(beta-sitosterol)、木犀草素(luteolin)、白鲜明碱(dasycarpamin)、前茵芋碱(preskimmianine)、槲皮素(quercetin),具体信息见表1。通过GeneCard数据库和OMIM数据库共筛选出318个靶点(图1)。
表1 白鲜皮中靶点大于20个的活性成分信息

Table 1 Information of active ingredients with more than 20 targets in Cortex Dictamni

TCMSP数据库编号
TCMSP database No.		 化合物中文名称
Chinese name of
compound		 化合物英文名称
English name of
compound		 口服生物利
用度 OB/%		 类药性
DL
MOL000173 黄芩素 wogonin 30.68 0.23
MOL000358 β-谷甾醇 beta-sitosterol 36.91 0.75
MOL000006 木犀草素 luteolin 36.16 0.25
MOL006235 白鲜明碱 dasycarpamin 59.14 0.21
MOL006268 前茵芋碱 preskimmianine 42.14 0.21
MOL000098 槲皮素 quercetin 46.23 0.28
图1 白鲜皮活性成分-靶点网络图

Fig.1 Active ingredients-target network diagram of Cortex Dictamni

2.2 白鲜皮免疫调节靶点的筛选结果

从Genecard数据库共获得有1 504个疾病靶点,筛选出药物靶点和疾病靶点的交集靶点,通过R软件作出Venn图(图2),共得到63个白鲜皮免疫调节靶点。
图2 药物靶点与疾病靶点交集

Fig.2 Intersection of drug targets and disease targets

2.3 白鲜皮和免疫调节核心蛋白相互作用网络分析

使用Cytoscape作图,构建出药物-活性成分-靶点网络,并进行分析。白鲜皮作用于免疫调节的PPI网络图(图3)显示,共获得连线1 735条。使用Cytoscape软件cytohubba插件对连线结果进行打分并作出核心靶点图(图4),发现作用力最强的前10个靶点分别是AKT1、IL6、IL1B、JUN、PTGS2、CASP3、VEGFA、CXCL8、EGF、CCL2。
图3 白鲜皮作用于免疫调节的PPI网络图

Fig.3 PPI network diagram of Cortex Dictamni acting on immunoregulation

图4 核心靶点图

Fig.4 Map of core targets

2.4 白鲜皮的免疫调节GO功能富集分析和KEGG通路富集分析

用Perl计算机程式语言筛选GO功能富集的结果,可以得到对应基因的作用。如图5所示,在R语言环境下进行GO功能富集分析,结果显示,在P<0.05的情况下,共计发现了2 059个GO条目,其中有1 909条属于生物过程(biological process,BP),主要涉及脂多糖反应、营养水平反应、细菌源性分子反应、氧化应激反应、自由基反应以及神经细胞凋亡反应等方面;39条属于细胞组分(cell component,CC),主要涉及膜筏膜微区、囊腔分泌颗粒腔、胞质囊泡腔、细胞器外膜以及外膜等方面;另外还有111条属于分子功能(molecular function,MF),主要涉及细胞因子受体结合、信号受体激活活性、受体配体活性、DNA结合转录因子结合、细胞因子活性、趋势因子受体结合、磷酸酶结合以及蛋白磷酸酶结合等方面。KEGG富集到145条通路,主要涉及脂质与动脉粥样硬化、卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染、白细胞介素-17(IL-17)信号通路、AGE-RAGE信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、人巨细胞病毒感染、PI3K-Akt信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化以及肝炎病毒B和C等(图6)。
图5 交集靶点GO功能富集分析

Fig.5 GO functional enrichment analysis of intersection targets

图6 核心靶点KEGG通路富集分析

Fig.6 KEGG pathway enrichment analysis of core targets

2.5 小鼠体内验证试验结果

2.5.1 白鲜皮提取物对小鼠体重的影响

小鼠在腹腔内注射环磷酰胺后,精神萎靡不振,食欲下降。每组小鼠体重的变化情况如表2所示。在注射环磷酰胺之前,各组小鼠体重无显著差异(P>0.05);在试验第5天,低剂量组、中剂量组、高剂量组小鼠体重与空白对照组无显著差异(P>0.05),且低剂量组、中剂量组小鼠体重显著高于模型组(P<0.05);试验第9天,低剂量组、中剂量组小鼠体重与空白对照组无显著差异(P>0.05),且低剂量组小鼠体重显著高于模型组(P<0.05);试验第13和17天,各组小鼠的体重差异不显著(P>0.05),但各剂量白鲜皮提取物组小鼠的体重均较模型组增加,且在试验第17天时达到与空白对照组相当的水平。
表2 白鲜皮提取物对小鼠体重的影响

Table 2 Effects of Cortex Dictamni extract on body weight of mice

项目
Items		 第1天
Day 1		 第5天
Day 5		 第9天
Day 9		 第13天
Day 13		 第17天
Day 17
空白对照组 Blank control group 24.43±0.55 30.41±0.89Aa 34.82±1.79Aa 36.81±2.28 37.41±1.67
模型组 Model group 23.42±1.81 25.83±3.49Bb 30.81±3.27Bb 34.62±3.13 36.24±2.95
低剂量组 Low-dose group 24.02±1.00 29.21±2.59ABa 32.01±1.22ABa 35.63±0.55 37.41±1.14
中剂量组 Medium-dose group 24.43±1.14 29.61±1.14ABa 31.43±2.30ABab 35.21±0.84 37.04±1.00
高剂量组 High-dose group 23.64±0.89 28.02±1.22ABab 30.41±1.82ABb 35.24±0.84 37.22±0.84

同列数据肩标不同大写字母者表示组间差异极显著(P<0.01),肩标不同小写字母表示组间差异显著(P<0.05)。下表同。

In the same column, values marked with different capital letter superscripts mean the difference between the groups was extremely significant (P<0.01), and marked with different lowercase letter superscripts mean the difference between the groups was significant (P<0.05). The same as below.

2.5.2 白鲜皮提取物对小鼠免疫器官指数的影响

由表3可知,与模型组相比,中剂量组、高剂量组小鼠脾脏指数和肝脏指数极显著增加(P<0.01),而胸腺指数无显著差异(P>0.05);不同剂量白鲜皮提取物组之间,只有肝脏指数在低剂量组与中剂量组、高剂量组存在极显著差异(P<0.01)。上述结果表明白鲜皮提取物对抗环磷酰胺诱导的免疫抑制具有一定的抵抗作用。
表3 白鲜皮提取物对小鼠免疫器官指数的影响

Table 3 Effects of Cortex Dictamni extract on immune organ indexes of micemg/g

项目
Items		 脾脏指数
Spleen index		 肝脏指数
Liver index		 胸腺指数
Thymus index
空白对照组 Blank control group 3.58±0.36ABb 34.92±2.27Bb 2.37±0.65Aa
模型组 Model group 2.14±0.20Ba 35.00±2.88Bb 2.46±0.78Aa
低剂量组 Low-dose group 4.41±0.91Ab 35.89±2.30Bb 3.02±0.65Aa
中剂量组 Medium-dose group 4.28±1.30Ab 46.04±3.21Aa 2.10±0.54Aa
高剂量组 High-dose group 4.23±1.12Ab 48.23±4.22Aa 2.47±0.61Aa

2.5.3 白鲜皮提取物对小鼠血常规指标的影响

由表4可知,与空白对照相比,模型组小鼠红细胞、白细胞、血小板、中性粒细胞数量以及淋巴细胞/单核细胞均极显著减少(P<0.01);与模型组相比,3个剂量白鲜皮提取物组的血常规指标都有所缓解,且呈现剂量依赖性,其中中剂量组、高剂量组的血常规各个指标都显著或极显著高于模型组(P<0.05或P<0.01),低剂量组血常规各个指标也较模型组有所改善(P>0.05)。
表4 白鲜皮提取物对小鼠血常规指标的影响

Table 4 Effects of Cortex Dictamni extract on blood routine indexes of mice

项目
Items		 红细胞
RRBC/
(×109个/L)		 白细胞
WBC/
(×109个/L)		 血小板
PLT/
(×109个/L)		 中性粒细胞
GRANS/
(×109个/L)		 淋巴细胞/
单核细胞
LYMPH/MONO
空白对照组 Blank control group 9.21±0.84Aa 11.13±1.28Aa 658.61±53.64Aa 5.12±0.62Aa 5.51±0.65Aa
模型组 Model group 6.82±0.95Bb 7.52±1.80Cc 356.42±87.43Cd 3.21±0.53Bc 4.13±0.66Bc
低剂量组 Low-dose group 7.41±0.64Bb 8.71±0.77BCbc 456.43±23.31BCcd 3.63±0.28Bbc 4.71±0.31ABbc
中剂量组 Medium-dose group 9.03±0.55Aa 9.72±0.77ABab 543.21±50.13ABbc 4.01±0.28Bb 4.93±0.13ABab
高剂量组 High-dose group 9.21±0.68Aa 10.91±0.50Aa 603.21±84.16Aab 4.83±0.36Aa 5.54±0.50Aa

2.5.4 白鲜皮提取物对小鼠血清免疫指标的影响

由表5可知,与空白对照组相比,免疫抑制模型组小鼠血清各细胞因子含量均极显著降低(P<0.01);与免疫抑制模型组相比,低剂量、中剂量、高剂量组小鼠血清IL-2、IFN-γ、TNF-α含量均有极显著升高(P<0.01),并呈剂量依赖性增高,且不同剂量白鲜皮提取物组间血清IL-2、TNF-α含量存在差异极显著(P<0.01);与免疫抑制模型组相比,高剂量组小鼠血清IgA含量够极显著提高(P<0.01)。
表5 白鲜皮提取物对小鼠血清免疫指标的影响

Table 5 Effects of Cortex Dictamni extract on serum immune indexes of mice

项目
Items		 白细胞介素-2
IL-2/(ng/mL)		 干扰素-γ
IFN-γ/(pg/mL)		 肿瘤坏死因子-α
TNF-α/(ng/mL)		 免疫球蛋白A
IgA/(μg/mL)
空白对照组 Blank control group 2.99±0.09Aa 238.12±12.28Aa 2.83±0.15Aa 84.33±5.37Aa
模型组 Model group 2.12±0.07Dd 172.74±6.24Dd 1.53±0.11Dd 71.08±4.81Bb
低剂量组 Low-dose group 2.36±0.09Cc 197.67±4.08Cc 2.04±0.11Cc 74.90±5.01ABb
中剂量组 Medium-dose group 2.78±0.11Bb 224.26±5.68Bb 2.40±0.06Bb 78.03±5.38ABab
高剂量组 High-dose group 2.96±0.06Aa 234.98±5.72ABab 2.71±0.04Aa 82.88±5.17Aa

3 讨论

在构建各种动物的免疫抑制模型中,环磷酰胺是一种有效抑制免疫系统的药物,被广泛使用。建立小鼠免疫抑制模型,通过腹腔注射环磷酰胺是最常见的给药途径,但不同研究的给药剂量和次数略有差异。杨杨等[8]比较了4种环磷酰胺给药方法诱导免疫抑制小鼠模型的数据,结果发现小鼠免疫低下的程度与注射环磷酰胺的次数、剂量、间隔时间及检测终点密切相关。此外,陈赛红等[9]也使用环磷酰胺构建小鼠免疫抑制模型,该方法构建的小鼠免疫抑制模型中体液免疫和细胞免疫均发生显著变化,本试验参考该造模方法研究白鲜皮的免疫调节能力。
网络药理学是一种大数据可视化模型,通过结合药理学和系统生物学的研究方法,建立复杂药物治疗机制,以揭示复杂药物之间的作用关系,可为新药开发和研究提供新思路[10]。目前,基于网络药理学方法探究提高免疫力的方法已被大量应用,使用该方法已经证明了杜仲叶[11]、党参-甘草提取物[12]和太子参参须提取物[13]等具有增强免疫功能的作用。基于网络药理学,本试验发现白鲜皮主要通过调节IL-17、AGE-RAGE和TNF信号通路发挥提高免疫作用。
白鲜皮是一种传统中草药,在辽东地区近年来被广泛种植,其丰富的资源有利于开发具有应用价值的产品。现代药理学研究也证实了其具有多种药理作用,如抗炎、抗菌、抗迟发型变态反应、保护心血管系统、抗癌和保护肝脏等。除此以外,它还含有多种活性成分,如生物碱、烯(citanine)及其衍生物、苯丙烷类化合物、甾类化合物等[14]。Yang等[15]研究表明,白鲜皮的水煎剂可抑制皮肤厚度增大、表皮增生、角化过度和海绵样变。这些结果与炎症组织中TNF-α、IFN-γ和白细胞介素-6(IL-6)的产生减少密切相关。丛欢等[16]的研究表明,白鲜皮提取物(10 g/kg BW)能减轻二硝基氯苯致敏小鼠耳肿胀;丛欢等[17]的研究还表明,白鲜皮水提物(11.0和5.5 g/kg BW)对2,4-二硝基苯(DNCB)致小鼠足肿胀有明显的抑制作用,同时改善了脾脏指数和胸腺指数。本研究发现白鲜皮提取物能有效改善环磷酰胺引起的免疫抑制小鼠的各项结果,尤其是对血清IL-2、IFN-γ、TNF-α、IgA含量的影响较为显著。尽管关于白鲜皮的免疫调节作用机制还需要进一步验证,但该结果也为白鲜皮在畜牧生产上的应用提供了参考。

4 结论

本试验通过网络药理学筛选了白鲜皮中活性成分与免疫调节相关的靶点,主要包括AKT1、IL6、IL1B、JUN、PTGS2、VEGFA,并通过小鼠免疫抑制试验验证了白鲜皮的免疫调节能力。

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