Chinese Journal of Animal Nutrition >

2024 , Vol. 36 >Issue 8: 4881 - 4895

DOI: https://doi.org/10.12418/CJAN2024.418

REVIEW

Advances in Natural Active Substances Regulating Adiponectin Signaling Pathway

  • ZHENG Wen ,
  • LYU Yongle ,
  • LUAN Xinhong ,
  • CAO Zhongzan , *
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  • College of Animal Science and Veterinary Medicine, Shenyang Agricultural University, Shenyang 110161, China
*lecturer, E-mail:

Received date: 2024-02-16

  Online published: 2024-08-12

Fold

Abstract

Adiponectin is a protein hormone secreted by adipose tissue cells that can participate in regulating glucose and lipid metabolism, improving insulin resistance, anti-inflammatory, antioxidant stress, regulating cell proliferation and apoptosis, immune response, and other physiological or pathological processes. This article provided an overview of the biological functions of adiponectin and its key signaling molecules that exert biological effects. It reviewed the natural active substances that have been proven in literature to regulate the adiponectin signaling pathway, summarized their regulatory mechanisms, and impacts on related diseases. The aim is to provide references for further research on the application of natural active substances to regulate the adiponectin signaling pathway, and to develop natural drugs and feed additives for the prevention and treatment of disease associated with metabolic disorders in livestock and poultry such as obesity in dogs and cats, ketosis and fatty liver in perinatal cows, fatty liver disease in poultry, chronic intestinal inflammation, as well as promoting intestinal digestion and absorption, improving intestinal health, reducing body fat content, and improving the carcass and meat quality of livestock and poultry.

Key words： adiponectin; signaling pathway; regulation; natural active substances; metabolic disease of livestock and poultry

Cite this article

ZHENG Wen , LYU Yongle , LUAN Xinhong , CAO Zhongzan . Advances in Natural Active Substances Regulating Adiponectin Signaling Pathway[J]. Chinese Journal of Animal Nutrition, 2024 , 36(8) : 4881 -4895 . DOI: 10.12418/CJAN2024.418

脂联素(adiponectin)是一种小分子多肽类激素,主要由脂肪组织合成与分泌,具有改善胰岛素抵抗、参与调控糖和脂质代谢、抵抗炎症以及参与能量调节、免疫反应、氧化应激和细胞凋亡等多种生理功能[1]。脂联素的下游信号通路传导主要由2种受体介导,即脂联素受体1(adiponectin receptor 1,AdipoR1)和脂联素受体2(adiponectin receptor 2,AdipoR2),它们可通过激活下游单磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Akt)等多条信号通路来发挥生物学效应[2]。存在于水果、蔬菜、谷物以及中药植物中的黄酮类、多酚类、皂苷类、生物碱类以及萜烯类等天然活性物质能够通过提高人和动物血浆中脂联素浓度,调控相关靶器官或组织中脂联素信号通路关键信号分子的表达,发挥其降血糖、降血脂、抗炎、抗氧化、调节免疫以及抗衰老等生物学功能,对预防和治疗代谢相关脂肪性肝病、慢性肾脏疾病和肿瘤等人和动物非传染性疾病具有重要意义。本文概述了脂联素的生物学功能及其发挥生物学效应的关键信号分子,总结了调节脂联素信号通路的天然活性物质、调控机制和对相关疾病的影响,为进一步研究和应用天然活性物质调控脂联素信号通路,防治犬猫肥胖症、围产期奶牛酮病和脂肪肝、禽脂肪性肝病、慢性肠道炎症等代谢紊乱相关疾病,以及促进肠道消化吸收、改善肠道健康、降低体脂含量、改善家畜家禽屠体和肉质性状等提供参考。

1 脂联素的结构和表达分布

脂联素是一种由脂肪组织产生的由224个氨基酸组成的蛋白,其一级结构由N端信号序列、高变非同源区、含有22个胶原重复序列(8个Gly-X-Pro和14个Gly-X-Y)的胶原结构域和C端C1q样球状结构域组成[3]。翻译表达后的分子量大小为30 ku的脂联素单体经过糖基化等修饰,以不同类型的多聚体形式分泌到人和动物的血液循环中,其中包括低分子量(low molecular weight,LMW)三聚体、中分子量(medium molecular weight,MMW)六聚体和由12~18单聚体组成的高分子量(high molecular weight,HMW)多聚体[4]。脂联素胶原结构域中4个赖氨酸残基(K68、K71、K80和K104)的羟基化和糖基化对其抑制肝葡萄糖产生的胰岛素增敏活性至关重要[5]。脂联素在人和动物的肝脏、心脏、肺脏、肾脏、睾丸、卵巢、子宫、下丘脑、垂体及胃肠道等多个器官和组织中都有表达[6-7]。

2 脂联素信号通路中关键分子

2.1 脂联素受体

脂联素通过与其受体特异性结合后发挥生物学效应,目前已鉴定出的脂联素受体包括AdipoR1、AdipoR2和T-钙黏蛋白[8]。AdipoR1和AdipoR2属于7次跨膜结构域受体蛋白家族,与其他G蛋白偶联受体家族的拓扑结构相反,N端存在于细胞内,C端存在于细胞外[9]。细胞外C端与脂联素相结合,细胞内N端与适应性蛋白1(adaptor protein 1,APPL1)相结合。AdipoR1和AdipoR2这2种受体的氨基酸序列具有67%的同源性,在7次跨膜螺旋结构内部环绕着一个巨大的空腔,存在锌结合位点[10]。脂联素与AdipoR1和AdipoR2的锌结合位点结合,在相关靶器官和组织中启动一系列下游信号传导事件,发挥其生物学功能。T-钙黏蛋白在结构上不同于AdipoR1和AdipoR2,不具有跨膜或胞内结构域。脂联素与T-钙黏蛋白结合可引起细胞内AMPK信号通路传导,并调节与T-钙黏蛋白相关的葡萄糖耐受[11]。

2.2 APPL1

APPL1可通过与AdipoR1和AdipoR2的N端细胞内区域直接相互作用,将信号从脂联素受体传递到下游靶点,参与脂联素信号通路传导[12]。APPL1主要包括3个功能结构域既普列克底物蛋白同源(pleckstrin homology,PH)结构域、磷酸酪氨酸结合(phosphotyrosine-binding,PTB)结构域和亮氨酸拉链基序[13]。APPL1介导的信号通路传导主要通过其位于C端附近的PTB结构域进行协调。作为一种信号衔接蛋白,APPL1与各信号蛋白结合,如PI3K/Akt的催化亚基(p110)和调节亚基(p85)以及胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)1/2等,对介导脂联素信号通路特异性具有重要意义[14]。

2.3 AMPK

AMPK是一种重要的丝/苏氨酸蛋白激酶,由3个亚基构成,包括1个催化性亚基α和2个调节性亚基β、γ[15]。脂联素刺激肝脏和骨骼肌中脂肪酸氧化和降低肝脏细胞葡萄糖产量均与AMPK的活化有关。当脂联素活化AMPK后,刺激肌细胞乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)α的磷酸化,促进脂肪酸的氧化、葡萄糖摄取和乳酸盐的产生,同时也刺激肌细胞中p38 MAPK,进而使PPARα活化,并提高肉碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyl transferase 1,CPT1)和脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein,FABP)的表达,这些基因表达的上调可促进长链脂肪酸进入线粒体,提高脂肪酸的氧化[16]。

2.4 PPARα

PPARα是AdipoR2下游靶点,PPARα通过AdipoR2在脂质代谢相关的途径中参与脂肪酸结合、运输、氧化以及脂蛋白的组装[17]。PPARα既能够上调线粒体和过氧化物酶体脂肪酸氧化过程相关限速酶或基因的表达,还可通过直接与其他转录因子相互作用,干扰其信号通路来抑制转录,从而调控促炎因子的表达。一项研究发现,PPARα可作用于Toll样受体3通路(Toll-like receptor 3,TLR3),通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)级联激活核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)活性,促进促炎因子的合成,如白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等[18]。

2.5 p38 MAPK

p38 MAPK是机体内广泛存在的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,通过磷酸化细胞质和细胞核中的不同蛋白质底物来控制细胞中的多种生物功能[19]。研究表明,p38 MAPK参与脂联素对机体糖和脂类物质代谢过程的调节。脂联素可通过AdipoR1和APPL1依赖性机制激活p38 MAPK,介导小鼠C2C12成肌细胞肌管中葡萄糖摄取和脂肪酸氧化[20]。提高肉鸡血液循环中的脂联素水平能提高p38 MAPK和激活转录因子2(activating transcription factor 2,ATF2)的磷酸化水平,从而通过p38 MAPK/ATF2途径来调节肉鸡肌肉中的脂质沉积[21]。

2.6 c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)

JNK也被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase,SAPK),包括JNK1、JNK2和JNK3并由3个独立基因MAPK8、MAPK9和MAPK10编码[22]。JNK信号通路是MAPK通路的重要分支,其在细胞周期、细胞应激、生殖与凋亡等方面起着重要作用。在激活JNK信号通路时,JNK从细胞质转移到细胞核中,并通过激活c-Jun转录因子与转录因子激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)的结合位点结合,上调促炎因子基因的表达和蛋白质合成[23]。脂联素与AdipoR1、AdipoR2结合可介导肝癌细胞中JNK的激活,从而进一步调节胱天蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3,Caspase-3)的激活和细胞的凋亡,发挥抗癌作用[24]。

2.7 PI3K/Akt

PI3K主要包括α、β、γ 3种类型,是由p85与p110组成的二聚体,且不同亚型PI3K的激活方式不同[25]。Akt是PI3K的主要下游效应因子之一。在PI3K激活时,Akt通过其PH结构域转运到内膜,并在磷脂酰肌醇依赖性激酶1(phosphoinositide-dependent kinase 1,PDK1)的帮助下,使Akt蛋白上的Thr308和Ser473磷酸化[26]。脂联素与AdipoR1特异性结合,能够导致Akt和促进细胞生长的效应分子磷酸化,进而激活PI3K/Akt信号通路,从而提高ATP水平改善棕榈酸诱导的细胞凋亡[27]。

3 脂联素的生物学功能

3.1 改善胰岛素抵抗

脂联素在胰岛素抵抗和代谢综合征的病理生理学中起着重要作用。在肝脏中,脂联素通过激活AMPK和PPARα信号通路,降低肝脏细胞中葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6Pase)和磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶(phosphoenolpyruvate carboxy kinase,PEPCK)等葡萄糖产生的限速酶,从而减少肝脏糖异生和游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)流入,增加脂肪酸β氧化,使脂联素在肝脏中发挥胰岛素增敏作用[28]。此外,脂联素通过与AdipoR1和AdipoR2结合使APPL1在脂联素和胰岛素信号通路中充当介质,使得IRS1/2被激活充当PI3K的p85调节亚基的对接平台,导致在质膜上产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate,PIP3),从而激活PI3K途径及其Akt下游靶点,进而改善胰岛素抵抗[29]。

3.2 调控糖和脂质代谢

脂联素通过保护胰岛素β细胞、增加组织对葡萄糖的吸收和减少糖异生来调节葡萄糖代谢。脂联素的2个功能域,球状结构域和N端区域,主要通过细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinase 1/2,ERK1/2),增强胰腺β细胞的活力,进一步激活β细胞中的AMPK和ACC活性,从而保护胰岛素β细胞免受糖毒性诱导的细胞凋亡和功能障碍的影响[30]。脂联素被发现能通过肌动蛋白细胞骨架重塑以及APPL1依赖性,激活了AMPK和p38 MAPK信号通路,从而刺激心肌细胞的葡萄糖摄取和代谢[31]。脂联素还可经过APPL1/沉默信息调节因子2同源蛋白1(silent-mating type information regulation 2 homolog 1,SIRT1)/信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信号通路,以此介导原代肝细胞中的信号传导,进而抑制肝脏糖异生,发挥调控糖代谢的作用[32]。
脂联素对脂代谢的调控作用主要通过其与AdipoR1和AdipoR2结合而触发AMPK和PPARα信号通路实现的[33]。激活AMPK信号通路,能使固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c,SREBP-1c)发生磷酸化,降低SREBP-1c的转录活性,继而下调ACC、脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase,FAS)和硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase 1,SCD1)等与脂肪酸合成相关基因的表达,减少脂类的生成[34]。脂联素依赖AMPK信号通路对脂质代谢的调控作用也被应用于调控犬肥胖症的治疗上。一项研究发现,银杏叶提取物能通过激活脂联素/AdipoR1/AMPK信号通路来调控肥胖犬脂肪细胞中的脂质合成,减少脂肪堆积,进而发挥减重降脂的作用[35]。脂联素还可经过激活PPARα信号通路,上调PPARα所调控的与脂肪酸氧化相关的CPT1和脂酰辅酶A氧化酶(acyl-CoA oxidase,ACO)等基因的表达,促进脂肪酸氧化和脂质分解代谢活动增加[36]。多项旨在探索预防和治疗围产期奶牛酮病和脂肪肝等能量代谢障碍性疾病的研究发现,外源脂联素能够与肝细胞中AdipoR2结合,激活PPARα信号通路,增加肝脏中脂肪酸氧化,减少肝脏脂质生成和聚积,在围产期奶牛能量负平衡及能量代谢障碍发生过程中发挥重要的调控作用[37]。

3.3 抗炎作用

脂联素能通过与其受体相结合作用于炎性细胞,调控炎症相关信号通路,介导炎症因子的产生,在肝脏、心脏、胃肠道等多种器官组织,以及在Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)和心血管疾病等多种疾病状态下发挥抗炎特性。
脂联素的抗炎作用归因于其对抗炎因子的诱导和促炎细胞因子的抑制。脂联素能通过ERK1/2和蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)依赖性的环腺苷酸反应元件结合蛋白(cyclic AMP responsive element binding protein,CREB)信号通路以及导致TNF-α产生的NF-κB和早期生长应答因子1(early growth response protein 1,EGR1)信号途径刺激促炎因子IL-10的转录[38]。脂联素还可以激活神经酰胺酶,降低细胞内促炎的神经酰胺水平,增加鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)的浓度,从而发挥抗炎作用[39]。一项关于脂联素受体对鹅肥肝的保护作用研究发现,鹅肝脏组织中AdipoR2是防止鹅脂肪肝从普通脂肪变性发展为脂肪性肝炎的重要组成部分,其能通过阻断饱和脂肪酸诱导的神经酰胺水平,下调促炎因子TNF-α的表达,缓解鹅脂肪肝中的炎症反应,对鹅肥肝具有保护作用[40]。脂联素通过激活心肌细胞中的AdipoR1和AdipoR2,调控脂联素受体/APPL1/肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)信号途径,介导AMPK信号通路来调节心脏代谢以及减弱TLR4信号传导中相关炎症因子的表达,保护心脏免受炎症和损伤的干扰[41-42]。此外,脂联素与AdipoR1特异性结合,使结肠细胞中趋化因子配体(chemokine ligand,CXCL)1、CXCL2、IL-8和环氧化酶2(cyclooxygenase 2,COX2)的表达水平提高,从而抑制中性粒细胞凋亡以及增强中性粒细胞的趋化因子,在炎症性肠病中发挥着重要作用[43]。

3.4 抗氧化作用

脂联素是一种有效抗氧化物质,具有广泛的抗机体组织氧化应激的功能。脂联素通过与AdipoR1和AdipoR2结合激活核因子红系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)信号通路传导,从而减少细胞内氧化系统产生的活性氧(ROS),以此发挥抗氧化作用[44]。当AMPK和NF-κB信号通路被脂联素受体激活后,可使过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的表达和活性升高,增强机体的抗氧化能力[45]。线粒体功能障碍是氧化应激的重要触发因素,沉默信息调节因子2同源蛋白3(silent-mating type information regulation 2 homolog 3,SIRT3)是细胞线粒体功能、抗氧化防御系统和能量代谢的重要调节因子,SIRT3的转录和表达受AdipoR1/AMPK/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)信号通路的调节,激活该通路有助于提高SIRT3的表达并提高线粒体抗氧化能力[46]。

4 调控脂联素信号通路的天然活性物质

4.1 黄酮类

黄酮类化合物是一类特殊的羟基化酚类化合物,具有芳香环结构,在蔬菜、水果、谷物和茶叶中含量丰富,具有抗氧化、抗癌、抗炎、降脂、护肝以及其他生物活性作用[47-48]。一些天然黄酮类化合物如槲皮素、山楂叶黄酮(hawthorn leaf flavonoids,HLF)、白杨素、花青素、染料木黄酮能够促进动物机体中脂联素的合成,调控脂联素发挥生物学效应的关键信号通路。
槲皮素是一种存在于水果和蔬菜中的类黄酮,具有抗癌、抗炎、抗病毒、抗氧化、血小板聚集以及刺激线粒体生物发生等生物学特性,这些特性构成了对人和动物整体健康以及对疾病抵抗力的潜在基础[49]。对链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的糖尿病大鼠,在妊娠第1、7、14、20天口服饲喂75 mg/kg BW的槲皮素,当妊娠结束时进行数据评估,结果表明,在槲皮素的作用下妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)大鼠胎盘中脂联素水平提高,AdipoR1/2表达减少,并介导增强AMPK、PPARα配体活性,提高SOD1和SOD2的表达[50]。此外,槲皮素在改善畜禽肉质和治疗人类肌肉相关疾病方面也具有一定潜力。用20 μmol/L的槲皮素处理C2C12成肌细胞,可显著提高C2C12成肌细胞中脂联素以及AdipoR1的mRNA和蛋白表达水平,激活AMPK的下游信号传导以及上调PGC-1α蛋白表达,并提高琥珀酸脱氢酶(succinic dehydrogenase,SDH)活性,降低乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)活性,使肌肉中的肌纤维类型从糖酵解Ⅱ型纤维转变为氧化Ⅰ型纤维[51]。
HLF是山楂叶的主要活性成份。作为一种天然黄酮类化合物,其具有抗炎、抗癌、抗氧化和改善肝脂肪变性等作用[52]。对高脂饲粮(high fat diet,HFD)诱导的小鼠口服饲喂100 mg/kg BW的HLF,持续12周,可显著提高血清脂联素水平,并上调肝脏中AdipoR2的表达,激活AMPK途径所介导的SREBP-1c、肝X受体α(liver X receptor α,LXRα)、碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,Ch-REBP)等下游靶点,刺激肝脏中AMPKα的磷酸化和LXRα活化来调节脂质代谢,在HFD诱导的NAFLD中发挥作用[53]。用30 μg/mL的HLF处理3T3-L1脂肪细胞可显著抑制甘油三酯(triglyceride,TG)和FFA的积累,使脂联素水平升高,并激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)PPARγ信号通路,下调PPARγ介导的CCAAT增强子结合蛋白α(CCAAT-enhancer-binding protein α,C/EBPα)、SREBP-1c和激活蛋白-2(activator protein-2,AP-2)的基因表达,从而发挥HLF通过促进脂联素分泌、调节葡萄糖和脂质吸收来治疗糖尿病的作用[54]。
白杨素是一种天然植物黄酮类化合物,主要天然来源包括百香果、蘑菇、蜂蜜和蜂胶等[55]。研究表明,白杨素能通过调控AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/SREBP-1c信号通路,改善NAFLD,将来有可能成为治疗肥胖和NAFLD的候选药物。在HFD诱导的大鼠中,经口服灌胃75 mg/kg BW的白杨素,持续30 d,显著提高脂联素水平,激活AMPK途径及其上游LKB1的表达,抑制mTOR,上调SREBP-1c的基因表达和脂肪生成途径,并下调PGC-1α、核呼吸因子1(nuclear respiratory factor 1,Nrf1)和线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A,TFAM)的mRNA和蛋白表达水平,进而调控线粒体生物生成途径[56]。
其他黄酮类化合物,包括花青素和染料木黄酮在调节脂联素信号通路以及防治非传染性疾病方面也具有巨大潜力。花青素在浆果和其他红色、蓝色或紫色水果以及红葡萄酒中含量丰富[57]。对糖尿病db/db小鼠饲喂2 g/kg的花青素,持续8周,SIRT1通过去乙酰化叉头框蛋白O1(forkhead box protein O1,FOXO1),增强FOXO1与C/EBPα间的相互作用,促进脂联素的表达,进而激活腺苷酸环化酶并增加了环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)含量,诱导PKA依赖性内皮细胞内皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化,保持一氧化氮(NO)的生物利用度,改善糖尿病导致的相关内皮功能障碍[58]。染料木黄酮广泛分布于豆科植物性食品中,是大豆的主要天然活性物质之一[59]。染料木黄酮可用作控制禽类脂肪沉积的膳食添加剂。对21日龄肉鸡饲喂150 mg/kg的染料木素精加工饲粮,持续21 d,使肉鸡肝脏中TG和SREBP-1c含量降低,并显著提高脂联素以及LXRα、ACC、PGC-1α和CPT1的mRNA和蛋白表达水平,进而调控AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路,刺激肝脏中的脂肪酸氧化以及降低脂质合成,有效改善肉鸡腹部脂肪沉积并提高肉鸡质量[60]。这表明染料木黄酮作为一种天然活性物质,可通过调节脂联素信号传导,对代谢综合征相关疾病具有一定预防与治疗潜力。

4.2 多酚类

多酚是一类存在于水果、蔬菜、豆类、坚果、可可、茶叶和中草药植物中具有复杂化学结构的多羟基酚类化合物。多酚具有调节糖和脂代谢、抗氧化、抗衰老、抗炎、免疫调节、抗应激、抗过敏、抗肥胖、预防心血管病和糖尿病以及抗癌等生理作用[61]。近年来,一些植物多酚类物质如白藜芦醇(resveratrol,RSV)、姜黄素、茶多酚、绿原酸和阿魏酸被发现能够通过调控脂联素信号通路发挥其生物学功能。
RSV是一种天然的含有芪类结构的植物多酚,广泛存在于葡萄、花生和虎杖等植物中[62]。RSV是AMPK的激活剂,参与调控氧化应激以及脂质和葡萄糖代谢稳态。对杂交阉割公猪饲喂添加600 mg/kg RSV的饲粮,持续41 d,可显著提高血清中脂联素水平,并通过调控脂联素/AdipoR1/AMPKα/PGC-1α和脂联素/AdipoR2/PPARα信号通路来抑制脂滴的形成和积累,从而降低猪的皮下脂肪厚度和胴体脂肪率,在肥胖治疗中发挥潜在作用[63]。越来越多的证据表明,SIRT1和AMPK是控制肝脏脂质代谢途径的2个关键信号分子。对db/db小鼠灌胃饲喂200 mg/kg BW的RSV,持续12周,结果显示,RSV通过增加肾皮质中的AdipoR1和AdipoR2表达而调控AMPK和SIRT1的磷酸化,并降低下游靶点FOXO1的磷酸化,激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路和PPARα配体,提高PPARγ、PGC-1α、雌激素受体(estrogen receptor,ER)和ACCα的表达,降低SREBP-1c的表达,进而减少肾脏中非酯化脂肪酸和TG含量,提高脂联素水平,对糖尿病肾病具有保护作用[64]。对Lieber-DeCarli配方酒精饲粮(liquid diets based on Lieber-DeCarli formulation,LDF)诱导的小鼠口服饲喂200 mg/kg BW的RSV,持续4周,脂联素水平显著提高,并增强了肝脏中AdipoR1/2的mRNA表达,激活SIRT1信号蛋白使AMPK活化,并使AMPK下游靶点ACC磷酸化增加,上调PGC-1α和PPARα蛋白的表达,抑制SREBP-1c蛋白的表达,进而通过提高脂肪酸氧化率,减少脂质合成,防止酒精性脂肪肝变性[65]。
姜黄素是姜科植物姜黄富含的一种酸性多酚类化合物,具有抗氧化、抗炎、降血糖血脂、抗应激、抗肿瘤、抗细菌、抗病毒、增强机体免疫力以及改善肠道健康等多种生物学功能[66]。对皮下异种移植非小细胞肺癌肿瘤模型小鼠腹膜内注射45 mg/kg BW的姜黄素,持续2周,姜黄素通过阻断AdipoR1抑制脂联素表达,激活Akt/NF-κB/基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)信号途径,从而降低肺腺癌细胞的迁移和侵袭能力[67]。这表明脂联素可以作为非小细胞肺癌的预后指标,且姜黄素有可能成为未来癌症重要的潜在辅助治疗剂。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中,对患有NAFLD受试者每天给予250 mg姜黄素,持续治疗8周,可提高脂联素水平,激活AMPK信号通路下游的相关信号传导,增强脂肪分解基因CPT1和PPARγ的表达,并降低脂肪生成基因SREBP-1c、FAS和ACC的表达,下调炎症相关基因NF-κB、IL-6和TNF-α的表达以及提高胰岛素敏感性[68]。
茶多酚是茶叶中多酚类物质的总称,其中主要成分为儿茶素,包括D-儿茶素(D-catechin,DC)、表儿茶素(epicatechin,EC)、表没食子儿茶素(epigallocatechin,EGC)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)和表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate,ECG)等[69]。茶多酚具有调节脂代谢、抗氧化、抑菌、抗病毒、改善肠道微生物以及提高机体免疫力等生理功能。多项研究发现,儿茶素对脂肪生成具有抑制作用。将诱导分化的3T3-L1脂肪细胞,用100 μmol/L的儿茶素单独处理2 d,发现儿茶素显著抑制脂肪细胞中脂联素的分泌水平,下调PPARγ、FAS和FOXO1的表达,通过负调控PI3K/Akt途径介导的FOXO1的磷酸化来抑制3T3-L1脂肪细胞的分化和功能,为预防和治疗肥胖相关疾病提供坚实的基础[70]。对HFD诱导的小鼠每天给予500 mg/kg BW的儿茶素,持续治疗8周,可表现为脂联素水平提高,激活肝脏中AdipoR2介导的PPARα信号通路,并提高PPARα和CPT1 mRNA的表达,从而阻断脂肪生成途径和诱导β氧化途径[71]。
绿原酸是从双子叶植物的叶子和果实中分离的含酚类的次级代谢产物[72]。体外和体内研究表明,绿原酸的主要生物活性是抗氧化、保肝、护肾、抗菌、抗肿瘤、调节糖代谢和脂质代谢以及抗炎等[73]。对HFD诱导的小鼠通过灌胃方式,给予80 mg/kg BW的绿原酸,持续60 d,肝脏中脂联素以及AdipoR1和AdipoR2的表达水平提高,AMPK磷酸化并提高PPARα、超长链脂肪酸延伸酶6(elongase of very long chain fatty acid 6,ELOVL6)的mRNA表达,降低血浆中LDL-C和肝脏中总胆固醇(total cholesterol,TC)含量,激活C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3(C1q/TNF-related protein 3,CTRP3)/AdipoR2/PPARα途径,从而改善受损的糖耐量和胰岛素抵抗[74]。这些研究表明,绿原酸作为一种天然植物活性物质,可以在多个靶点预防代谢紊乱,是早期预防和治疗糖尿病前期的潜在药物。另外,绿原酸也可能通过密切依赖其调节肠道微生物群组成的生物学效应来预防和治疗肥胖。对HFD诱导的小鼠通过灌胃方式,给予150 mg/kg BW的绿原酸,持续6周,可表现为上调了PPARα和脂联素的mRNA表达,下调了PPARγ、C/EBPα、SREBP-1c和FAS的表达,并提高厚壁菌门/拟杆菌门比值,从而调节脂肪生成和脂解基因的表达以及显著调节与肥胖相关的肠道微生物群组成[75]。
阿魏酸属于酚酸的一种,主要存在于洋葱、大蒜、小麦等植物,具有抗氧化、抗炎、抗过敏、保肝、抗癌、抗血栓、抗病毒和血管舒张等多种生物活性[76]。对HFD诱导的小鼠口服饲喂50 mg/kg BW的阿魏酸,持续8周,可表现为脂联素水平提高,激活肝脏中PPARα信号通路,通过抑制脂肪生成基因如SREBP-1c、FAS、ACC,刺激β氧化基因如CPT1、PPARα以及PEPCK、G6Pase等糖异生酶的表达来降低胰岛素抵抗和减少肝脏脂质积聚,进而改善HFD诱导的肥胖小鼠的糖脂代谢稳态[77]。

4.3 皂苷类

皂苷是天然存在的表面活性糖苷,主要由植物产生,存在于大多数蔬菜、豆类和草本植物中,具有降胆固醇、抗癌、抗炎及抗氧化等特性[78-79]。一些存在植物中的天然皂苷类化合物如人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg3能够促进人和动物机体中脂联素的生成,调控脂联素信号通路。
人参的生物活性成分主要是人参皂苷,其中人参皂苷Rb1在人参的根、根茎和根毛中含量最丰富[80]。研究表明,人参皂苷Rb1可通过上调脂联素的表达和分泌,通过调控脂联素信号通路改善高脂肪饮食诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗,发挥降血糖和抗糖尿病等生物活性。对HFD诱导的大鼠腹腔注射10 mg/kg BW的人参皂苷Rb1,持续2周,可显著提高脂联素水平,并诱导AMPK磷酸化以及增强PPARα配体活性,导致糖异生和脂肪酸氧化增加,从而减少TG积累和胰岛素抵抗[81]。用100 μmol/L的人参皂苷Rb1处理C2C12成肌细胞,可显著提高脂联素以及AdipoR1/2的mRNA和蛋白表达水平,激活AMPK、PPARα和PI3K/Akt相关信号传导,使IRS1磷酸化,并通过脂联素介导的AMPK信号通路增强葡萄糖转运载体4(glucose transporter 4,GLUT4)的易位,从而减轻肌肉细胞中胰岛素抵抗[82]。人参皂苷Rg3是在人参中发现的甾体皂苷,具有抗氧化、抗糖尿病、抗衰老、抗炎和抗癌活性[83]。对db/db小鼠通过灌胃方式给予100 mg/kg BW的人参皂苷Rg3,持续12周,可显著增加脂联素、AdipoR1和AdipoR2的表达,激活脂联素介导的AMPK/PGC-1α信号通路,使AMPK、PGC-1α和PPARα被激活,促进游离脂肪酸的利用和氧化以及减轻线粒体断裂,防止心力衰竭的发生,从而预防糖尿病心肌病[84]。

4.4 生物碱类

生物碱主要存在于毛茛科、豆科和罂粟科等植物中,具有抗菌、抗炎、镇静安眠、调控新陈代谢、缓解疲劳和改善心血管功能等作用[85]。研究表明,一些存在植物中的天然生物碱类化合物如胡椒碱和小檗碱(berberine,BBR)能够促进机体中脂联素的分泌,进而调控脂联素信号通路,在治疗和预防非传染性疾病中发挥着重要作用。
胡椒碱主要从植物黑胡椒中分离出来,具有免疫调节、保肝、抗过敏、抗炎和神经保护等多种药理特性[86]。对HFD诱导的大鼠灌胃27 mg/kg BW的胡椒碱,持续8周,可显著提高血浆中脂联素水平以及脂联素受体的mRNA表达,激活AMPK信号通路,下调脂肪合成相关基因,降低血浆中TC、TG和FFA含量,促进脂肪燃烧和消耗;此外,胡椒碱还可激活PI3K/Akt信号通路,以改善HFD诱导的胰岛素抵抗[87]。
小檗碱属于异喹啉生物碱类,广泛分布在植物的树皮、果实、根和茎中,具有抗炎、抗病毒、抗氧化、免疫调节和抗动脉粥样硬化等药理活性[88]。研究表明,小檗碱可增强胰岛素敏感性,降低高脂血症,并可通过诱导糖酵解和激活AMPK来改善脂质代谢。在HFD诱导的大鼠中,经口服灌胃380 mg/kg BW的BBR,处理4周,表现为脂联素水平提高,肾脏中AdipoR1、AdipoR2以及AMPK的表达水平上调,C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和TNF-α的表达水平均降低,提示BBR可能通过增强脂联素作用激活AMPK信号通路降低高脂饲粮饲喂带来肾脏损伤的风险[89]。

4.5 萜烯类

萜烯类活性物质广泛存在于细菌、真菌、藻类、植物和动物中,其中单萜和倍半萜主要存在于植物原料的精油中,而三萜主要存在于香脂和树脂中,具有抗癌、抗炎、抗糖尿病以及降低心血管病风险的作用[90]。一些天然萜烯类物质能通过调控脂联素基因的表达,激活脂联素介导的信号通路,发挥其生物活性功效。
番茄红素是一种四萜类胡萝卜素,主要存在于红色水果中,具有抗炎、抗氧化、抗癌、调节血脂、延缓衰老以及预防心血管疾病等功效[91]。对HFD诱导的大鼠,灌胃10 mg/kg BW的番茄红素,持续6周,可显著提高脂联素水平,进而激活脂联素介导的SIRT1/FOXO1信号通路,上调脂肪组织中SIRT1、FOXO1和脂肪酸移位酶/分化簇36(FAT/CD36)的mRNA表达,从而改善脂肪组织的吸收,并在对抗肥胖及其相关并发症方面发挥作用[92]。
虾青素是一种叶黄素类胡萝卜素家族的脂溶性色素[93],可以预防饮食诱导的大鼠肥胖和肝脂肪变性,并通过保护肌细胞免受氧化应激而改善胰岛素抵抗[94]。对STZ诱导的糖尿病大鼠,口服饲喂50 mg/kg BW的虾青素,持续3周,可上调AdipoR1/2以及PPARγ相关转录因子mRNA和蛋白的表达,激活脂联素介导的PPARγ/LXRα信号通路,降低STZ诱导的糖尿病大鼠的血糖和TC水平,并提高血液中高密度脂蛋白胆固醇含量,从而抑制和逆转STZ诱导的大鼠胰岛素抵抗,减轻STZ诱导的糖尿病综合征[95]。
表1列举了调控脂联素信号通路的天然活性物质。
表1 调控脂联素信号通路的天然活性物质概览

Table 1 Overview of natural active substances regulating adiponectin signaling pathway

天然活性物质
Natural active
substances		 涉及的疾病
Involved diseases		 试验模型
Test models		 剂量/给药
途径/给药时间
Dosage/administration
route/administration
time		 效果/作用机制
Effects/mechanism
of action		 对脂联素信号通
路的调控作用
Regulatory role
of adiponectin
signaling pathway		 参考文献
References
黄酮类Flavonoids
槲皮素
Quercetin		 妊娠期糖尿病 STZ,Wistar
雌性大鼠		 75 mg/(kg BW·d),
口服,4 d		 提高脂联素水平,
减轻胎盘组织学异常		 激活AMPK和
PPARα
信号通路		 [50]
肌纤维
类型转变		 C2C12成肌细胞 20 μmol/L 提高脂联素水平,
使肌纤维类型从Ⅱ型
转变为Ⅰ型		 激活AMPK/
PGC-1α
信号通路		 [51]
山楂叶黄酮
Hawthorn leaf
flavonoids		 非酒精性
脂肪肝		 HFD,Sprague-
Dawley雄性大鼠		 100 mg/
(kg BW·d),
口服,12周		 提高脂联素水平,
改善脂质代谢		 激活AMPK/SREBP-
1c/LXRα信号通路		 [53]
糖尿病 3T3-L1脂肪细胞 30 μg/mL 提高脂联素水平,
改善TG的积累		 激活PPARγ/C/
EBPα/SREBP-1c
信号通路		 [54]
白杨素
Chrysin		 非酒精性脂
肪肝		 HFD,Wistar
雄性大鼠		 75 mg/(kg BW·d),
口服,30 d		 提高脂联素水平,
增强线粒体功能和
脂肪酸氧化		 激活AMPK/
mTOR/SREBP-1c
信号通路		 [56]
花青素
Anthocyanin		 内皮功能障碍 db/db
雄性小鼠		 2 g/(kg BW·d),
口服,8周		 提高脂联素水平,
改善内皮依赖
性舒张		 激活cAMP/PKA/
eNOS信号通路		 [58]
染料木黄酮
Genistein		 肥胖 罗斯(Ross)
308雄性肉鸡		 150 mg/kg,
口服,21 d		 提高脂联素水平,
改善肉鸡腹部的
脂肪沉积		 激活AMPK/
SIRT1/PGC-1α
信号通路		 [60]
多酚类Polyphenols
白藜芦醇
Resveratrol		 肥胖 杂交阉割公猪 600 mg/kg,
口服,41 d		 提高脂联素水平,抑
制脂滴的形成和积累		 激活AMPK/
PGC-1α和PPARα
信号通路		 [63]
糖尿病肾病 C57BLKS/J,
db/db雄性小鼠		 200 mg/
(kg BW·d),
灌胃,12周		 提高脂联素水平,改善
氧化应激、细胞凋亡
和内皮功能障碍		 激活AMPK/
SIRT1/PGC-1α和
PPARα信号通路		 [64]
酒精性脂肪肝 LDF,C57BL/
6J雄性小鼠		 200 mg/
(kg BW·d),
口服,4周		 提高脂联素水平,
减少脂质合成,
提高脂肪酸氧化		 激活AMPK/
SIRT1/PGC-1α
信号通路		 [65]
姜黄素
Curcumin		 非小细胞型肺癌 BC-17SCID
雄性小鼠		 45 mg/
(kg BW·d),
腹腔注射,2周		 阻断脂联素,抑制
癌细胞的迁移和
侵袭能力		 激活Akt/NF-κB/
MMPs信号通路		 [67]
NAFLD NAFLD受试者 250 mg/d,
口服,8周		 提高脂联素水平,增加
脂肪酸β氧化和提高
胰岛素敏感性		 激活AMPK
信号通路		 [68]
儿茶素
Catechin		 肥胖 3T3-L1脂肪细胞 100 μmol/L 降低脂联素水平,
抑制脂肪细胞的分化		 激活PI3K/
Akt/FOXO1
信号通路		 [70]
NAFLD HFD,WT
雄性小鼠		 500 mg/
(kg BW·d),
灌胃,12周		 提高脂联素水平,
改善肝脏脂肪变性		 激活PPARα
信号通路		 [71]
绿原酸
Chlorogenic acid		 糖尿病 HFD,Sprague-
Dawley雄性大鼠		 80 mg/
(kg BW·d),
灌胃,60 d		 提高脂联素水平,
改善胰岛素抵抗
和脂质代谢		 激活CTRP3/
AdipoR2/PPARα
信号通路		 [74]
肥胖 HFD,
ICR雄性小鼠		 150 mg/
(kg BW·d),
灌胃,6周		 提高脂联素水平,
调节肠道微生物群		 激活PPARγ/
C/EBPα/SREBP-1c
信号通路		 [75]
阿魏酸
Ferulic acid		 肥胖 HFD,ICR雄性
小鼠		 50 mg/
(kg BW·d),
口服,8周		 提高脂联素水平,
改善胰岛素敏感性和
糖脂稳态		 激活PPARα
信号通路		 [77]
皂苷类Saponins
人参皂苷Rb1
Ginsenoside Rb1		 NAFLD HFD,C57BL6J
雄性小鼠		 10 mg/
(kg BW·d),
腹腔注射,2周		 提高脂联素水平,
改善脂肪变性和
胰岛素抵抗		 激活AMPK
信号通路		 [81]
Ⅱ型糖尿病 C2C12
成肌细胞		 100 μmol/L 提高脂联素水平,增
强骨骼肌葡萄糖摄取		 激活AMPK和
PPARα信号通路		 [82]
人参皂苷Rg3
Ginsenoside Rg3		 糖尿病性
心肌病		 db/db雄性小鼠 100 mg/
(kg BW·d),
灌胃,12周		 提高脂联素水平,减轻
糖尿病小鼠的心力衰竭		 激活AMPK/
PGC-1α
信号通路		 [84]
生物碱类Alkaloids
胡椒碱
Piperine		 肥胖 HFD,Sprague-
Dawley雄性大鼠		 27 mg/
(kg BW·d),
灌胃,8周		 提高脂联素水平,
改善肝脏变性和
胰岛素抵抗		 激活AMPK/
LKB1和PI3K/Akt
信号通路		 [87]
小檗碱
Berberine		 慢性肾损伤 HFD,Wistar
雄性大鼠		 380 mg/
(kg BW·d),
灌胃,4周		 提高脂联素水平,
增强胰岛素敏感性和
改善肾纤维化		 激活AMPK
信号通路		 [89]
萜烯类Terpenes
番茄红素
Lycopene		 肥胖 HFD,Wistar
雄性大鼠		 10 mg/
(kg BW·d),
灌胃,6周		 提高脂联素水平,
改善脂肪组织吸收		 激活SIRT1/
FOXO1信号通路		 [92]
虾青素
Astaxanthin		 Ⅱ型糖尿病 STZ,Wistar
雄性大鼠		 50 mg/
(kg BW·d),
口服,3周		 提高脂联素水平,
改善胰岛素敏感性		 激活PPARγ/
LXRα信号通路		 [95]

STZ:链脲佐菌素 streptozotocin;AMPK:单磷酸腺苷活化蛋白激酶 adenosine monophosphate-activated protein kinase;PPARα:过氧化物酶体增殖物激活受体α peroxisome proliferator-activated receptor α;PGC-1α:过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α;HFD:高脂饲粮 high fat diet;SREBP-1c:固醇调节元件结合蛋白-1c sterol regulatory element-binding protein-1c;LXRα:肝X受体α liver X receptor α;TG:甘油三酯 triglyceride;PPARγ:过氧化物酶体增殖物激活受体γ peroxisome proliferator-activated receptor γ;C/EBPα:CCAAT增强子结合蛋白α CCAAT-enhancer-binding protein α;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin;cAMP:环腺苷酸 cyclic adenosine monophosphate;PKA:蛋白激酶A protein kinase A;eNOS:内皮型一氧化氮合成酶 endothelial nitric oxide synthase;SIRT1:沉默信息调节因子2同源蛋白1 silent-mating type information regulation 2 homolog 1;LFD:Lieber-DeCarli配方酒精饲粮 liquid diets based on Lieber-DeCarli formulation;Akt:蛋白激酶B protein kinase B;NF-κB:核因子-κB nuclear factor kappa B;MMPs:基质金属蛋白酶 matrix metalloproteinases;NAFLD:非酒精性脂肪肝 non-alcoholic fatty liver disease;PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶 phosphoinositide 3-kinase;FOXO1:叉头框蛋白O1 forkhead box protein O1;CTRP3:C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3 C1q/TNF-related protein 3;AdipoR2:脂联素受体2 adiponectin receptor 2;LKB1:肝激酶B1 liver kinase B1。

5 小结与展望

总而言之,天然活性物质能够通过提高人和动物血液循环中脂联素的水平,激活脂联素信号通路中的关键分子,如APPL1、AMPK、PPARα、p38 MAPK、JNK和PI3K等,从而启动脂联素及其受体所介导的一系列下游信号传导事件,最终实现调控糖和脂代谢、抑制炎症损伤以及抗氧化应激等生物学效应。然而,对天然活性物质调控脂联素信号通路的机制研究仍面临一些问题:首先,天然活性物质与脂联素信号通路相关下游靶点间的具体分子机制尚不明晰;其次,不确定对天然活性物质采用不同的提取方式是否会影响其活性和结构;另外,在体内和体外试验中,活性分子的剂量以及给药途径仍没有统一的标准;最后,天然活性物质基于脂联素信号通路改善相关疾病不良影响的研究主要集中在细胞水平和模型动物试验,在人类和动物临床医学应用上研究较少,缺乏临床数据支撑和医学验证。基于此,对于调控脂联素信号通路作用的天然活性物质还需要进一步深入探索,以期为利用脂联素作为靶点,研发防治犬猫肥胖症、围产期奶牛酮病和脂肪肝、禽脂肪性肝病、慢性肠道炎症等畜禽代谢紊乱相关疾病,以及促进肠道消化吸收、改善肠道健康、降低体脂含量、改善家畜家禽屠体和肉质性状等方面的新的药物和饲料添加剂提供更多科学依据与参考。

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