动物机体内的脂肪组织有3种,分别为白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)、棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪组织(beige adipose tissue,Beige),它们分布在身体的不同位置,在细胞形态、生理功能上也有所不同。其中,WAT在动物体内分布最多,在皮下、内脏器官等周围都有分布,能够作为内分泌器官作用于效应器官来调节机体的能量代谢[1];同时还能以甘油三酯的形式储存机体摄取的富余能量。与WAT相比,BAT在体内分布相对较少,其作用主要是产热以及在寒冷环境中维持体温,消耗机体摄入的过剩能量,维持能量平衡[2]。研究发现,BAT在肥胖和Ⅱ型糖尿病的治疗上有显著作用,能够改善肥胖和葡萄糖平衡[3]。本文总结了BAT代谢及产热影响因素的研究进展,为后续有关BAT的研究提供理论依据。
1 BAT
1.1 BAT的分布及来源
BAT主要分布在锁骨、肩胛骨、肾周等处[4],该组织细胞表面有肾上腺素受体,细胞中央有圆形的核,细胞内分散着大量小脂滴,含有大量线粒体。与WAT储存能量的功能不同,BAT能够表达解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)。研究表明,BAT起源于中胚层前体细胞,早在动物胚胎发育中期就已经形成[5]。前体细胞在特定转录因子的调控下即可进一步分化为BAT。UCP1是BAT的特异性表达基因,在BAT的产热中发挥关键作用。以UCP1为主的BAT标志基因的过表达是白色脂肪棕色化的显著标志,其表达增高是白色脂肪棕色化的关键。此外,白色脂肪棕色化的过程还涉及到一系列的转录调控因子,其中包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)和PR结构域蛋白16(PR domain-containing 16,PRDM16),它们发挥了核心的调控作用,多数的调控通路均直接或间接地通过这些转录因子来发挥作用[6]。
1.2 BAT的功能
BAT的影响因素及功能见图1。其中,温度和年龄是影响BAT的主要因素,营养和其他因素(比如激素、进食节律等)都会对BAT的功能具有一定影响。
2 BAT影响因素的研究进展
2.1 冷刺激/冷应激对BAT的影响
当机体受到寒冷刺激时,会引发皮下白色脂肪细胞亚群的棕色化,进而增强产热能力用以保持体温,并通过促进脂肪分解来减轻体重[12]。BAT丰富的线粒体是关键的细胞器,由于其负责细胞呼吸并供应能量,可以减少氧化产物的积累,具有抗氧化作用。因此,BAT对于机体防寒有重要的作用。此外,当β-肾上腺素能受体被刺激或暴露于寒冷环境中时,WAT可通过棕色化过程转变成与BAT功能相似的组织,即Beige。Beige起源于WAT,但产生的热量类似于BAT。
冷刺激时,UCP1被激活,能够促进棕色脂肪细胞线粒体的呼吸和产热[13]。磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)是一种定位于线粒体内膜上的响应温度变化的“变阻器”,当机体受到冷刺激时,PE含量显著增加,进而直接增强UCP1的活性,上调UCP1进行产热[14]。在寒冷环境中,体内去甲肾上腺素释放增加,导致棕色脂肪细胞的增殖和产热作用的激活,从而促使脂肪组织发生棕色化[15]。寒冷暴露还能增加高脂饮食小鼠的皮下白色脂肪组织(inguinal white adipose tissue,iWAT)和BAT中特定蛋白(如UCP1、PRDM16、PGC-1α)的表达,这些蛋白的表达能够激活BAT的功能,显著提高产热能力,减少WAT的过度堆积,对于治疗肥胖的研究有重要作用[16]。Khani等[17]研究发现,冷诱导表达的腺苷酸环化酶3(adenyl cyclase 3,AC3)在BAT中起到调节作用。Verkerke等[18]研究发现,冷暴露后BAT活性的增强也与支链氨基酸(branched chain amino acid,BCAA)氮源代谢物合成的增加有关。
2.2 生物钟及生物钟基因与昼夜节律对BAT的影响
2.2.1 生物钟及生物钟基因
2.2.2 生物钟及核心生物钟基因对BAT的影响
2.2.3 进食节律、昼夜节律及限制饲喂对BAT的影响
昼夜颠倒进食会引起脂肪组织昼夜节律异常,进而对脂肪代谢有影响[35]。陈江慧[36]对雌鼠和雄鼠的进食进行干预,发现在白天限制性采食的条件下,雄鼠BAT中Bmal1的基因表达昼夜节律有更强的相位迁移效应,而雌鼠无显著影响。Chi等[37]研究表明,限时饲喂小鼠能够通过恢复肠道激素分泌节律以及BAT产热,进而改善因昼夜节律紊乱引起的代谢异常。Munoz等[38]研究表明,对脂肪特异性胰岛素受体敲除的小鼠进行14 d低蛋白质饲粮饲喂,能够改善胰岛素抵抗并能使血糖正常化,这种代谢的改善与BAT有关,BAT激活并增加全身能量消耗。Ojha等[39]研究发现,在母羊妊娠后期时进行限饲,会显著减低其胎儿体内脂肪中UCP1蛋白的含量,从而对BAT的产热作用产生影响。
2.3 饲料添加剂对BAT的影响
Petrovic等[40]研究发现,添加过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)激动剂罗格列酮,能促进UCP1基因在细胞的重要子集中表达,为这些细胞提供产热能力。Su等[41]研究表明,在饲料中添加胍基乙酸(guanidineacetic acid,GAA)可以有效地改善高脂饮食(high fat diet,HFD)诱导的iWAT肥大,能够促进iWAT向BAT褐变。吴宝升等[42]研究表明,饲粮中添加精氨酸会影响羊胎儿期及出生期BAT的生长发育,母羊灌注精氨酸显著增加胎儿褐色脂肪的沉积和羔羊的出生重。除了添加精氨酸外,有研究发现在母羊妊娠后期饲粮中添加2%多不饱和脂肪酸时,BAT的UCP1的mRNA表达水平明显升高[43]。Viana等[44]的试验结果显示,补充白藜芦醇的动物WAT发生了PRDM16、UCP1的mRNA表达,证明了白藜芦醇在调节BAT的产热方面有一定作用。王立[45]研究发现,外源添加缬氨酸能够有利于小鼠脂肪合成基因的表达,通过影响BAT多个通路中的基因表达,进而影响脂质代谢。
2.4 激素对BAT的影响
瘦素主要是由WAT细胞分泌的一种蛋白质激素,能够作用于下丘脑的代谢调节中枢。考虑到瘦素在脂肪代谢中的作用,以及BAT作为能量消耗的重要组织,可以合理推测瘦素可能间接或直接地影响BAT的功能,同时也有相关研究证实瘦素与BAT有一定联系。例如,有研究表明瘦素通过刺激交感神经系统来激活BAT,从而增加能量消耗[49]。在这一过程中,瘦素可能作用于BAT中的相关受体或信号通路,尽管这些受体或信号通路不一定直接位于BAT细胞内,但瘦素的作用确实与BAT的功能密切相关。Yuen等[50]在母羊妊娠后期将瘦素和生理盐水分别静脉注射到胎羊中,发现注射瘦素的胎羊中UCP1含量相对更高。此外,褪黑素在昼夜节律的调节中起着重要作用,褪黑素能够抑制绵羊BAT前体细胞的增殖,并且能有效地促进其细胞的分化能力[51]。
3 小结与展望
BAT在调节能量代谢和维持体温稳定中扮演着关键角色。随着肥胖和相关代谢疾病成为全球性健康问题,研究者们对BAT的功能和调控机制表现出了浓厚的兴趣。近年来,围绕着BAT的研究逐渐增多,其中包括一些有关冷应激、生物钟基因、昼夜节律以及饲料添加剂和激素等影响因素的研究。未来的研究可以进一步探索BAT功能的调控网络,尤其是生物钟基因与信号通路之间的交互作用对BAT的影响。同时,也可以关注如何利用进食节律、适度的冷刺激和合理使用激素或饲料添加剂来优化BAT的功能,为畜牧业养殖提供帮助。